成人幕上低级别胶质瘤的手术治疗指南
中国脑胶质瘤协作组(CGCG)
成人幕上低级别胶质瘤的手术治疗是目前国内外神经外科领域探讨的热点问题。制定本指南的目的是建立以循证医学证据为指导的低级别胶质瘤规范化手术治疗方案。根据近年来相关领域研究的成果和各位专家提出的修改意见进行了完善。本指南包含循证医学证据级别以及相关推荐级别，作为较具权威性和指导意义的技术指南。为了便于读者理解及更好地开展手术工作，本指南中证据质量和推荐力度参照っ拦神经外科协会(AANS)认定的循证医学证据分级标准，这一标准发表在之前的系列指南中。本指南属于临床实践指南，目标是指导临床标准治疗，改善患者的临床预后，同の建立合理、规范的临床诊疗路径提供支持。
前 言
低级别胶质瘤是一种原发性的颅内恶性肿瘤，世界卫生组织(WHO)将其病理级别定义为Ⅱ级，并根据组织成分、异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)突变和1号染色体短臂/19号染色体长臂(1p/19q)缺失状态，将低级别胶质瘤分为星形细胞瘤(IDH突变型、IDH野生型、其他未特指型)、少突胶质细胞瘤(IDH突变且1p/19q联合缺失型、其他未特指型)和少突星形细胞瘤(其他未特指型)。低级别胶质瘤好发于青年人，由于其具有弥漫浸润性生长的特点，手术切除后往往容易复发，同时常伴有恶性程度增加。年龄>40岁、肿瘤病理成分为星形细胞瘤、肿瘤最大直径>6 cm、肿瘤跨越中线及患者术前出现神经功能损害或缺失等均为影响患者生存期的风险因素。低风险患者的中位生存期可达10.8年，但对于高风险(存在2个及2个 上不利因素)的患者，其中位生存期仅为3.9年(NCCN指南)。
目前，低级别胶质瘤的治疗方法为手术治疗、放疗及化疗。本指南仅对手术治疗低级别胶质瘤进行详述。
手术时机
对于低级别胶质瘤患者手术治疗的时机一直存在争议。尽管有研究认为，影像学诊断为低级别胶质瘤的患者可先行间断性影像学观察，推荐时间间隔n3个月，至影像学提示肿瘤进展后再行手术治疗，但多数研究更支持一旦影像学诊断为低级别胶质瘤的患者应立即进行手术治疗。当影像学不能确定是否为弥慢性低级别胶质瘤或怀疑其他疾病时，可通过活检的方式进行确诊。
一、影像学提示低级别胶质瘤且伴有明显临床症状的患者
对于已经确诊的低级别胶质瘤患者，手术切除褪籽〉闹瘟品桨(NCCN指南2015版)。根据既往低级别胶质瘤患者手术时机的回顾性队列研究，对于诊断为低级别胶质瘤且伴有明显临床症状的患者，多数研究支持手术治疗可以明显延长患者的无进展生存期和总生存期(多个一致性Ⅲ级证据)。仅有一项研究指出，对于疑似的低级别胶质瘤患s可采取保守治疗(Ⅱ级证据)。另外，对于伴有明确癫痫发s的患者，尽早手术可有效改善或控制癫痫发作，提高患者的总生存期。
二、影像学提示低级别胶质瘤但暂无明显临床症状的患者
在临床工作中，这类患者;因偶然头颅影像学检查发现或体检发现颅内占位病变而就医。此类偶然发现的低级别胶质瘤相比于伴有临床症状的低级别胶质瘤患者，肿瘤更易被完全切除，同时患者的总生存期也相对较长(Ⅲ级证据)。但是，目前尚无队列研究比较无症状低级别胶质瘤患者保守治疗与发现后即采用手术治疗的患者的预后差异。此外，因某些高级认知功能损伤不易被发现，故推荐对这类患者首先进行高级认知心理学检查(详见功能区胶质瘤部分)，以排除高级认知功能损伤。如检查发现存在明显认知功能损伤的患者，需按照有症状的患者处理(详见手术时机第一部分)。
手术适应证与禁忌证
一、常规全麻下开颅手术
1.适应证：(1)未累及脑功能区的胶质瘤患者；(2)有明确癫痫发作史；(3)自愿接受手术治疗；(4)胶质瘤累及功能区，但存在唤醒手术禁忌的患者；(5)胶质瘤累及功能区的患者，但不具备开展唤醒手术条件。
2.禁忌证：(1)患者存在严重的心、肺、肝、肾功能障碍，不能耐受手术；(2)其他不适合接受神经外科开颅手术的禁忌证。
二、术中唤醒状态下功能区定位保护手术
1.适应证：(1)累及脑功能区的胶质瘤患者；(2)年龄一般≥14岁(取决于患者的认知与自控能力)；(3)无明确的精神病史或严重的精神症状；(4)患者意识清醒，认知功能基本正常，术前能配合完成指定任务；(5)自愿接受唤醒麻醉手术者。
2.禁忌证：参见“唤醒手术麻醉专家/识”(2014版)。除常规全麻下开颅手术禁忌证外还应包括/(1)患者术前出现严重的颅内高压症状或已存在脑疝；(2)/在意识障碍或认知障碍；(3)明确的精神病史；(4)沟通交/障碍，存在严重失语或难以配合完成指定术中检测任务；(5)麻醉医生和手术医生无唤醒手术经验；(6)患者拒绝接受唤醒麻醉手术；(7)年龄<14岁(相对禁忌)，心理发育迟滞；(8)患者不能长时间耐受固定体位。
3.麻醉模式：根据麻醉方式的不同，目前的功能区胶质瘤唤醒手术可以分为两种：(1)术中唤醒麻醉开颅脑功能区肿瘤切除术；(2)监护麻醉下全程清醒开颅脑功能区肿瘤切除术。
术中唤醒麻醉手术是一种对麻醉要求较高的手术。目前多使用睡眠--清醒--睡眠(AAA)的麻醉模式，即一种深度麻醉接近于全身麻醉的技术，此种技术需要喉罩、带套囊口咽气道等辅助气道工具来保持患者的气道通畅。麻醉流程与操作细节请参考“神经外科术中唤醒麻醉专家共识(2014版)”。
在监护麻醉下进行的全程清醒开颅脑功能区肿瘤切除术是一种使患者处于适度镇静的清醒状态下的肿瘤切除术。与术中唤醒麻醉相比，其优势在于手术过程中患者一直处于自主呼吸状态，无需进行喉罩等辅助通气设备，可避免术中唤醒后因拔除喉罩诱发患者的颅内压增高。
术前评估
一、多模态影像e检查
术前神经影像学检查可以帮助临床医生了解病变累及的范围、病变恶性程度、病e与周围重要解剖结构的关系，以及病变与周围脑功能区的关系。多模态影像学检查可针对病变及脑功能区提供更多的信息，从而有助于制定个体化的最优手术方案。
1.非功能区胶质瘤患者：(1)强烈推荐：T1、T2-液体衰减反转恢复序列(FLAIR)、T1增强、三维磁共振结构成像(3D-T1WI)；(2)推荐：弥散张量成像(DTI)、磁共振波谱(MRS)、血流灌注成像(PWI)。
T1、T2、T2-FLAIR像有助于判断病灶范围及水肿情况；T1增强像、MRS检查有利于判断肿瘤的恶性程度，了解肿瘤的代谢情况(Ⅳ级证据)；DTI可提示肿瘤与重要纤维束的毗邻关系；PWI序列可提供肿瘤及周围血流的灌注情况(Ⅳ级证据)。
2.功能区胶质瘤患者：(1)强烈推荐：T1、T2、T2-FLAIR、T1增强、任务态血氧水平依赖功能磁共振成像(BOLD-fMRI)、DTI、3D-T1WI；(2)t荐：MRS、静息态功能磁共振(Rs-fMRI)、PWI。
功能区胶质瘤：肿瘤是否累及功能区需根据术前磁共振影像学资料判断。当肿瘤侵犯区域涉及感觉运动区、优势半球侧裂语言区(颞上回、额下回、顶下回)、基底节或内囊、丘脑、距状沟视皮质时被认为肿瘤侵犯功能区。
BOLD-fMRI技术是一种具有较高的时间空间分辨率、无放射、无创伤的功能定位技术，该技术能够在术前对患者的运动功能区l感觉功能区、语言功能区及优势半球进行定位(多个一致性Ⅲ级证据)。目前常用该技术对患者的四肢运动功能区及语言功能区定位。术前应用fMRI技术对患者进行功能区定位，有利于术者在术中确定肿瘤的切除范围，有效避免患者术后出现永久性功能损伤(III级证据)。
Rs-fMRI技术是一种无需患者在检查中完成任务，只需经数据采集及后处理，便可对患者的相应功能进行脑皮质定位的技术。应用该技术可对患者的运动及语言功能区进行定位(Ⅲ级证据)。与任务态定位相比，静息态优势在于患者在检查中无需配合完成，无论患者处于何种状态，即使是睡眠或者麻醉状态也能够显示感觉运动区(Ⅲ级证据)。
推荐对累及功能区的低级别胶质瘤患者首先进行任务态fMRI检查。尽管Rs-fMRI对患者的功能区定位同样具有较高的敏感性和特异性(Ⅲ级证据)。但目前仍建议将该技术作为一种补充检查手段，应用于无法配合完成BOLD-fMRI检查的患者。
DTI及纤维束追踪建议使用3.0 T或1.5 T的磁共振成像设备，采用扩散加权平面回波成像(EPI)技术采集图像。强烈推荐在肿瘤侵犯脑功能区的胶质瘤患者中使用。应用术前DTI技术可以提高肿瘤的切除范围，同时保护患者的神经功能(Ⅲ级证据)。推荐在非功能区胶质瘤患者中广泛应用该技术，以了解肿瘤与周围神经纤维解剖结构的情况。目前，DTI技术常用来检查的白质纤维包括：投射纤维(皮质脊髓束、皮质脑干束和丘脑辐射)、联络纤维(上、下纵束、下额枕束)和联合纤维(胼胝体)。纤维追踪包括：确定跟踪法和概率跟踪法，目前尚无这两种方法在低级别胶质瘤术前计划中的系统比较研究。
二、术前神经功能评估
为了使临床医生更深入地了解病变对患者功能状态的影响程度，术前需要应用客观且被广泛接受的神经心理学量p评估患者的功能状态，为术者制定手术计划及术后治疗方案提供帮助。神经心理测试所应用的量表应具备包含正常范围参考值、可重复性高、测试时间短(30～40 min)等特点。
1.非功能区胶质瘤患者：(1)强烈推荐：Karnofsky功能状态评分(KPS)、爱丁堡利手检查、简易精神状况量表(MMSE)；(2)推荐：日常生活活动能力评分(ADL)。
2.功能区胶质瘤患者：(1)强烈推荐：KPS、爱丁堡利手检查；(2)推荐(根据肿瘤累及的脑功能区选择)：韦氏成人测验、西部失语症检查(WAB)中文版、BOLD-fMRI功能偏侧化指数、忽视测评(如线段等分划消实验等)；(3)可推荐：韦达(WADA)试验、中国康复研究中心失语症检查法(CRRCAE)、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)、抑郁自评量表(SDS)、焦虑自评量表(SAS)、症状自评量表(SDL90)。
3.术前癫痫Ｆ拦溃厚拆锸堑图侗鸾褐柿龌颊咦畛＜的I临床表现，占所有低级别胶质瘤患者的65％～90％。从症状出现到临床确诊的时间在6～17个月。胶质瘤患者术前进行癫痫症状评估对制定手术方案及预测患者预后具有重要意义。强烈推荐对患者的癫痫史、癫痫发作的症状、癫痫发作程度及药物控i这4个方面进行客观评估。具体细则参考1981年版、1990年修订版及2013版“国际抗癫痫联盟(ILAE)癫痫治疗指南”。
三、术前宣教
1.非功能区胶质瘤患者：经过术前神经影像学、神经心理学等评估后，综合考虑制定手术计划。由手术医生、麻醉医生向患者及家属交待胶质瘤切除手术的相关事宜：(1)全麻下胶质瘤切除术的流程；(2)麻醉的潜在风险及并发症；(3)术中的潜在风险；(4)不同手术入路造成术后功能损伤的风险；(5)术后可能出现的不适症状：如头晕、恶心、呕吐等；(6)手术计划肿瘤切除程度、相应复发的可能性及后续的治疗方案；(7)术后护理须知；(8)其他。
待患者及家属了解全麻下胶质瘤切除手术的风险和意义后，签署麻醉及手术知情同意书。
2.功能区胶质瘤患者：经过术前a经影像学、神经心理学等评估后，综合考虑制定手术计划，选择术中功能监测任务。由手术医生、麻醉医生和神经心理医生详细向患者及家属交待术中唤醒手术的相关事宜：(1)术中唤醒下功能监测技术对脑功能区定位及保护的重要性；(2)术中唤醒麻醉的具体方案及手术流程[详见“唤醒状态下切除脑功能区胶质瘤手术技术指南(2014版)”]；(3)s醉及术中潜在的风险及并发症；(4)术中可能存在的不适感，如头部不适、寒颤、口干、憋尿、尿管引起的疼痛等；(5)术中需要患者配合完成任务，术前应给予患者专业指导及相应任务的模拟训练，使患者能够在头部不移动的情况下完成各项检测任务；(6)术后可能出现的急症及相应治疗措施；(7)术后可能出现的不适症状：如头晕、恶心、呕吐等；(8)术后可能存在的相关功能损伤风险(根据肿瘤的生长位置及手术人路而定)，如偏瘫、失语、空间认知障碍、视力下降、视野缺损等；(9)手术计划肿瘤切除程度、复发风;、后续的治疗方案及出现术后功能损伤时采取的相应康复训练建议；(10)术后护理须知；(11)其他。
患者及家属需了解术中唤醒麻醉手术的风险和意义，并在自愿接受术中唤醒麻醉手术的前提下，方可签署术中唤醒手术知情同意书。
手术切除策略
对手术治疗低级别胶质瘤的患者强烈推荐以下切除策略：(1)肿瘤全切除(非鹉芮胶质瘤)；(2)最大安全范围切除肿瘤(累及功能区的胶质瘤)；(3)以诊断为目的肿瘤部分切除/活检。
对于肿瘤切除程度的评估，建议根据术后12周内T2-FLAIR像与术前T2-FLAIR像上肿瘤体积的变化确定>瘤的切除程度。以往习惯将切除程度按切除肿瘤体积分为4个等级：即全切除、次全切除、部分切除、活检。但不同研究对于这4个等级的具体定义并不统一。推荐按实际肿瘤切除体积进行定量计算来描述肿瘤切除程度。
总体上说，低级别胶质瘤的手术切除程度与患者的肿瘤复发率、无进展生存期、总生存期、癫痫控制程度及病理诊断的准确性之间存在相关性。具体如下。
一、切除程度与无进展生存期的关系
随着肿瘤切除程度的降低，低级别胶质瘤的复发率明显升高(Ⅱ级"据)。随着低级别胶质瘤切除程度的提高，患者的无进展生存期也得到延长(多个一致性Ⅲ级证据)，并且全切除低级别胶质瘤能够明显提高患者的无进展生存期(多个一致性Ⅲ级证据)。
二、切除程度与总生存期的关系
随着肿瘤切除程度的提高，低级别胶质瘤患者的总生存期也随之延长(多个一致性Ⅲ级证据)，并且全切除低级别胶质瘤能够明显提高患者的总生存期(多个一致性Ⅲ级证据)。
三、切除程度与癫痫控制的关系
对>级别胶质瘤患者行手术切除治疗，可有效控制患者伴发的癫痫症状(Ⅲ级证据)。低级别胶质瘤全切除与次全切除、部分切除及活检相比，其控制患者的癫痫症状更有效(多个一致性Ⅲ级证据)。肿瘤全切除对控制或改善患者的癫痫症状有较好的效果。根据Engel分级，手术全切除对患者癫痫的缓解率分别可达：完全缓解(Class I 67％)、偶然癫痫(Class II 17％)、一定程度缓解(Class Ⅲ7％)(Ⅲ级证据)。但是，对于肿瘤累及范围之外可能存在的致痫灶，目前尚无明确的手术处理方案。
四、切除程度与病理诊断准确性的关系
对同一肿瘤分别进行活检和手术切除后进行病理诊断的结果存在差异(Ⅲ级证据)。这种差异与肿瘤的空问异质性相关。故肿瘤的切除程度对于病理诊断的准确性有明显的影响，切除范围越大、获取标本越多、其病理诊断越准确。
术中技术支持
一、非功能区胶质瘤患者的术中技术支持
强烈推荐：神经导航、术中MRI、术中超声。
将术前得到的结构图像信息融入神经导航，完成参考t及参考点的注册，随后在神经导航的辅助下标出病变的体表投影，适当调整切口。术中可根据导航棒探针的位置确定手术切除的位置及切除深度。
术中MRI技术可以提高低级别胶质瘤的切除程度，辅助术者确定肿瘤切除后残余肿瘤的体积，明确肿瘤的切除程度(Ⅲ级证据)。由于术中MRI技术逐渐被推广，所以强烈推荐对于非功能区低级别胶质瘤患者使用术中MRI辅助肿瘤切除。
术中超声具有操作简便、实时性好等特点。不仅能实时对病灶进行定位，辅助术者判断其切除程度，同时还能提供病灶周围及内部的血流情况，对识别边界有一定帮助。其缺点是图像易受切面、空气、水肿带等的影响。
二、功能区胶质瘤患者的术中技术支持
强烈推荐：术中唤醒下皮质及皮质下直接电刺激、神经导航、术中MRI、术中超声；推荐：皮质体感诱发电位定位中央沟，运动诱发电位监测运动区。
目前，对功能区胶质瘤患者采用术中唤醒配合术中皮质电刺激进行功能区定位被认为是判断脑功能区的金标准。手术中对运动、语言功能、空间忽视、视野进行皮质电刺激监测可有效保护患者相应的功能(多个一致性Ⅲ级证据)，在提高肿瘤切除程度的同时有效避免患者出现术后永久性功能障碍。关于皮质电刺激具体操作方法可参考《唤醒状态下切除脑功能区胶质瘤手术技术指南(2014版)》。
术后分子病理检查
脑胶质瘤的遗传学成分对于预测胶质瘤患者的预后具有重要的帮助。低级别胶质瘤的分子病理特点为：IDH l/2突变(50％～80％)、TP53突变(星形细胞瘤中50％～60％)、ATRX缺失(星形细胞瘤中约70％)以及1p/19q联合缺失(少突胶质细胞瘤中30％～60％)。这些分子标志物对患者的生存预后具有重要意义。故强烈推荐对患者的病理组织进行以上4个分子标志物的检测，具体参见《中国胶质瘤分子诊疗指南2014版》。
预后及随访
一、影响低级别胶质瘤患者的预后因素
影响低级别胶质瘤患者预后的因素有很多，其中包括年龄、术前状态、肿瘤生长部位、肿瘤体积、肿瘤切除程度、功能区的保护情况、病理成分。在预测患者预后情况时，应综合考虑这些影响因素。
强烈推荐：年龄、术前神经功能状态、肿瘤切除程度、病理成分及分子标志物状态；推荐：肿瘤生长部位、肿瘤体积。
在最大安全的范围下切除累及功能区的低级别胶质瘤和全切除非功能区低级别胶质隹墒够颊呋竦媒虾玫脑ず(多个一致性Ⅲ级证据)。
肿瘤全切除可以尽可能的延长肿瘤的复发时间，降低肿瘤去分化率，减少肿瘤向更高级别的胶质瘤转化的机会(Ⅲ级证据)。含有少突胶质成分的低级别胶质鲇氲ゴ康男切蜗赴瘤相比其患者预后较好。但当使用切除程度对含有少突成分的低级别胶质瘤患者进行总生存期评估时需格外谨慎。有研究指出，肿瘤全切除与患者的总生存期无明显关系(Ⅲ级证据)。而这一证据中的研究对象均包括含少突成分的低级别胶质瘤患者。
含有少突胶质成分的低级别胶质瘤患者的预后较好，其无进展生存期及总生存期相对于单纯星形细胞瘤的患者要长。在分子病理方面，当肿瘤发生IDH l/2突变、1p/19q联合缺失对患者的预后有利(多个一致性Ⅲ级证据)。
较大的年龄(≥40岁)、术前存在神经功能缺失、肿瘤体积过大特别是跨越中线的低级别胶质瘤会导致患者不良预后(Ⅲ级证据)。术前仅存在癫痫症状的患者与掠旭拆锛捌渌多种症状的患者相比预后更好(Ⅲ级证据)。录肮δ芮的低级别胶质瘤患者相比于未累及功能区的患者其预后通常较差(Ⅲ级证据)。
二、低级别胶质瘤患者的功能区保护
在不损伤功能的前提下最大程度地安全切除肿瘤是累及功能区低级别胶质瘤手术的关键。术前通过fMRI对患者的功能区进行准确定位。术中脑功能定位、监测和保护，可有效避免术后永久性神经功能损伤的发生，显著提高患者术后的生存质量。另外，大脑功能网４嬖谥厮苄曰制，这使得对安全范围的界定有所放宽。不推荐在没有任何患者功能区评估结果的情况下对患者实施功能区胶质瘤切除术。
三、随访
患者的f后评价过程推荐采用神经影像学与行为量表相结合的方式。建议患者在术后72 h内及3个月行平扫及增强磁共振T2/FLAIR检查，以评价肿瘤切除情况及作为影像学随访的参考标准。推荐在术后2周、3个月、6个月、12个月分别评价患者的KPS评分、语言功能、运动功能及生命质量等。
强烈建议患者5年内每3～6个月复查磁共振成像，观察判断肿瘤是否复发。
本指南是在专家学术性共识的基础上形成。目前，在技术上已被国内外普遍接受及应用且行之有效，具有一定的指导意义。但是，应用于临床时仍需根据患者的具体情况进行调整。本指南将会根据相应脑功能区手术新技术的发现进行更新。
声明本指南仅基于目前可检索到的文献，讨论专家所掌握的循证医学证据和临床经验所得，仅供参考，不作为任何医疗纠纷及诉讼的法律依=。
本指南由中国脑胶质瘤协作组专家讨论制定，不得以非学术目的转载。
执笔 吴劲松、王引言
指南编写组专家(按姓氏汉语拼音排序)
白红民(广州军区广州总医院)、陈凌(解放军总医院)、方晟宇(首都医科大学附属北京天坛医院、北京市神经外科研究所)、蒋传路(哈尔滨医科大学附属第二医院)、江涛(北京市神经外科研究所、首都医科大学附属北京天坛医院)、李维平(深圳第二人民医院)、李学军(中南大学湘雅医院)、林志雄(首都医科大学三博脑科医院)、马文斌(中国医学科学院北京协和医院)、马晓东(解放军总医院)、毛庆(四川大学华西医院)、王磊(首都医科大学附属北京天坛医院)、王棵(第四军医大学唐都医院)、王伟民(广州军区广州总医院)、王引言(首都医科大学附属北京天坛医院)、魏新亭(郑州大学第一附属医院)、吴安华(中国医科大学附属第一医院)、吴劲松(复旦大学附属华山医院)、徐国政(广州军区武汉总医院)、杨学军(天津医科大学总医院)、尤永平(南京医科大学第一附属医院)、周大彪(首都医科大学附属北京天坛医院)
参考文献：略
文章摘自：中华神经外科杂志2016年7月第32卷第7期
