内镜下逆行胰胆管造影术后胰腺炎药物预防
专家共识意见（2015年，上海）
中华医学会消化内镜学分会中国医师协会胰腺病专业委员会
内镜下逆行胰胆管造影术（endoscopic retrograde cholangiopancreatography， ERCP） 是胰腺和胆道疾病的重要诊治手段， 随着内镜技术的发展，ERCP 的临床应用范围日趋广泛，已经成为胆胰疾病内镜微创诊治的标准方法。ERCP 术后胰腺炎（post CERCP pancreatitis，PEP）是ERCP 最常见的并发症， 发生率为5％左右，多为轻中度，少数为重度，严重时甚至可导致死亡，因此如何预防PEP 是临床研究的热点课题，其中针对PEP 的预防药物研究繁多，但结论不甚一致，临床上亦无统一的PEP 药物预防规范，为此中华医学会消化内镜学分会与中国医师协会胰腺病专业委员会于2015 年10 月在上海组织召开了“ERCP 术后胰腺炎药物预防专家共识研讨会”，经与会专家充分讨论后共同制定了本共识意见，供广大医师在临床实践中参考借鉴，并提出进一步的修改意见。
一、基本定义
1． ERCP：是指将内镜插至十二指肠的降部，并经十二指肠乳头开口部或瘘口等部位插入相关器械，向胰胆管内注入造影剂。若仅注入造影剂显示胰胆管或进行细胞刷检、m检取材或Oddi 氏括约肌测压等诊断目的检查称为诊断性ERCP；若通过各种器械对胰胆管病变进行治疗性操作则称为治疗性ERCP。
2． PEP：1991 年Cotton 等制定了关于ERCP术后并发症的共识意见，将PEP 定义为ERCP 术后出现胰腺炎相关的临床症状持续超过24 h，同时伴有血清淀粉酶超过正常上限的3 倍。若ERCP 术后仅有血淀粉酶升高，而无胰腺炎的临床表现则称ERCP 术后高淀粉酶血症（post-ERCP hyperamylasemia，PEH）。PEP 的诊断也可参考最近 布的中国急性胰腺炎多学科（MDT）诊治共识意见。
3． ERCP 围手术期：指从确定行ERCP 操作至本次ERCP 诊疗结束的一段时间，包括术前准备、术中操作、术后恢复的全过程。
二、ERCP 的适应证与禁忌证
ERCP 适应证与禁忌证详见《ERCP 诊治指南》，此处不再赘述。
三、PEP 发生率
ERCP 虽属于内镜微创手术，但仍有少数患者出现并发症，主要包括胰腺炎、出血、穿孔、胆道感染等。其中PEP 是ERCP 术后最常见的并发症，由于各l临床研究的纳入人群、采用的PEP 诊断标准、ERCP 指征和随访时间不同，内镜医师的操作水平参差不齐，所报道的PEP 发生率差异较大，从1.8％ 到30％ 不等。单纯诊断性ERCP 的PEP发生率较低，为0.4％～1.5％ ，而治疗性ERCP 的PEP 发生率明显增加，为1.6％～30％ ；另外操作例数每年少于200 例的内镜中心，PEP 发生率较高。Reiertsen等对2 484例ERCP 操作的并发症进行分析，发现诊断性ERCP 的并发症，包括PEP 在内为0. 8％ ，死亡率为0. 05％ ；而治疗性ERCP 的并发症发生率为2.5％ ，死亡率为1.1％ 。Arata等报道了日本在1995 到1998 年间21 所医院14 947例诊断和（或）治疗性ERCP的术后并发症，共发生了166 例（1.1％）PEP，其中诊断性ERCP的PEP 发生率为0. 8％，重度PEP 的发生率为0.07％l治疗性ERCP 的PEP 发生率则为1.9％，重度PEP 的发生率为0.1％。总体而言，在回顾性研究中，由于存在病例选择偏倚、未按严格的诊断标准等入选因素，报道的PEP 发生率较低，而在大多数y前瞻性大样本研究中，PEP 发生率在5％～7％ ，其中f90％ 为轻中度PEP。上海长海医院汪鹏等对2006 至2007 年间全国14 个内镜中心3178例次的ERCP 操作进行前瞻性研究，发现我国的PEP 发生率为4.31％ ，而PEH 的发生率为14.72％ 。
上海长海医院对23 年间8579例次诊断性与>疗性ERCP 临床资料进行回顾，结果显示8579 例次ERCP 诊疗中， 共发生早期并发症112 例次（1.31％），其中并发水肿型胰腺炎38 例次（0.44％），急性出血坏死型胰腺炎1 例次（0.01％），全部患者保守治疗成功，未发生其他相关并发症。此x长海医院胡良嗥等对2001 年和2007 年的2374 例ERCP 临床资料进行比较，发现2001 年和2007 年的ERCP 成功率相似， 但2007 年的PEP 发生率（4.40％）明显高于2001 年（2.17％），而PEP 的严重程度无统计学差异，说明近年来随着诊断性ERCP 的比例明显下降，ERCP操作适应证发生了变化，其中胆道疾病减少，胰腺疾病增多，操作更加复杂，PEP 发生率的上升可能是因为复杂困难性治疗性ERCP 增加所致。
一项对国外21 项前瞻性研究共计16 855例患者的汇总分析显示，585 例（3.47％） 患者发生了PEP，轻度PEP 占44.8％，中度PEP 占43.8％，重度PEP 占11.4％；PEP 占所有ERCP 术后并发症的50％。一旦发生PEP，患者常需延长住院时间、增加住院费用，严重者甚至可导致死亡，重度PEP 患者的死亡率可达3％。
四、PEP 的危险因素
并非接受ERCP 诊治的患者都会发生PEP，因此了解发生PEP 的高危因素对选择合适的预防对象有重要意义。关于PEP 危险因素的临床研究数量众多，结论并不完全一致，但对大样本量、高质量临床研究的结果综合分析，认为PEP 的危险因素主要包括患者相关因素及与ERCP 操作相关因素。这些危险因素之间存在协同作用，即存在的危险因素越多，发生PEP 的风险也越高。目前认为患者相关因素主要包括可疑Oddi 括约肌功能障碍、女性、PEP 病史、年龄＜60 岁、肝外胆管不扩张、胆红素正常等。而ERCP 操作的相关因素主要包括困难插管（如插管时间＞10 min）、反复胰管内注射造影剂、预切开术、腔内超声术g胰管括约肌切开术、胆管结石未取净、胆管括约肌球囊扩张术等。因此，预防PEP 的首要措施是严格掌握ERCP 的适应证， 减少不必要的ERCP 操作。内镜医师应该在ERCP 术前充分了解患者病情，完善相关影像学检查（B 超、CTMRI、MRCP、EUS 等），对患者进行综合评估，以判断患者发生PEP 的风险。
五、PEP 分级及诊断标准
根据1991 年Cotton 等内镜专家制定的共识意见，ERCP 术后出现胰腺炎相关的临床症状，如新出现或加重的腹部疼痛，持续超过24 h，同时伴有血清淀粉酶超过正常上限的3 倍；或符合中国急性胰腺炎多学科（MDT）诊治共识意见的诊断标准即可诊断为PEP。根据PEP 的病情严重程度可以分为轻、中、重3 级。轻度PEP：需住院或比预期住院时间延长2～3 d。中度PEP：因PEP 的发生而需要住院治疗4～10 d。重度PEP：需要住院超过10 d，或出现出血坏死性胰腺炎、胰腺假性囊肿，或需要进行干预（经皮穿刺引流或外科手术）。
六、PEP 药物预防
（一）ERCP 围手术期用药
目标是为内镜医师提供良好的操作环境、保障操作安全、预防并发症、促进患者康复。用药种类主要包括解痉药、抑酸药、抑酶药、抗生素、镇静止痛剂等。
（二）ERCP 围手术期用药建议
1． 合并梗阻性黄疸或凝血功能障碍的患者建议术前使用维生素K。
2． 对于术前有急性胆管炎、急性胆囊炎等胆系感染的患者，应给予抗生素治疗；对于肝门部胆管癌、硬化性胆管炎等预计难以获得完全胆道引流患者，建议术前1 d 开始预防性使用抗生素。
3． 镇静止痛、解痉药：=减轻ERCP 术中患者的疼痛不适，可在ERCP 术前肌肉注射地西泮5 mg 和（或）盐酸哌替啶50 mg。有条件的单位也可在麻醉医师的配合下进行无痛ERCP。建议在术前使用解痉药以有效抑制十二指=蠕动，保持相对稳定的操作环境。需注意合并严重心脏病、消化道机械性梗阻、重症肌无力、青光眼、前列腺增生的患者禁用。
（三）预防PEP 的药物
尽管胆胰疾病的无创影像学检查手段和ERCP的操作技术已经日趋完善，PEP 的发生仍然不可完全避免，因此PEP 的药物预防一直是临床研究的热点，最佳的PEP 预防药物应该同时具备有效、副作用小、成本-效益比高、便于获取、给药方便等特点。虽然临床报道数量众多，但只有极少数有确切的预防价值。
1． 有明确预防效果的药物
（1）非甾体类消炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）
磷酸酯酶A2 可以诱导促炎因子的生成，包括前列腺素、花生四烯酸等，在急性胰腺炎的炎症反应起始阶段起重要调节作用，而NSAIDs 可有效抑制磷酸酯酶A2 活性，因此可显著降低PEP 的发生率。在过去10 余年间， 已有多项关于使用NSAIDs 预防PEP 的随机对照研究（RCT）发表，最近一项包括9 项RCT 的荟萃分析显示，NSAIDs 可以明显降低PEP 的发生率。在给药方式方面，NSAIDs 纳肛的效果优于其他方式（肌注、口服）。因此，建议对无明显禁忌证的PEP 高危患者在ERCP 术前或术后给予NSAIDs 纳肛。常用的NSAIDs 包括吲哚美辛、双氯芬酸等。不过需要注意，NSAIDs 有可能导致消化道出血、心功能衰竭和肾功能衰竭等并发症，在使用NSAIDs 之前需排除以上危险因素。另外尚缺乏在我国f者中进行的高质量临床研究的数据，因此需谨慎使用NSAIDs预防PEP。
推荐意见：对无消化道出血、心功能衰竭和肾功能衰竭等危险因素的PEP 高危患者，可考虑在ERCP 术前或术后给予NSAIDs 纳肛sNSAIDs 在我国人群中的最佳剂量尚待探索。
（2）生长抑素（somatostatin）
生长抑素是人工合成的生长抑素十四肽，可以抑制多种内分泌激素的分泌，还可抑制胃酸、胃蛋白酶和胃泌素的释放。另外，还可减少胰腺的内外分泌以及小肠和胆囊的分泌，降低消化酶活性，对胰腺细胞有保护作用，具有极好的安全性，不良反应少见。既往曾有多项关于生长抑素预防PEP的RCT 研究，虽然对RCT 进行的荟萃分析认为生长抑素可减少PEP 发生率，但这些研究大多数样本量小，可信度有限；而且没有来源于中国的大规模临床试验。近期在我国11 家医院共同完成一项纳入900 例患者的大样本量、多中心RCT，证实ERCP围手术期使用生长抑素（250 μg 术前静脉推注＋250 μg/ h 术后静脉滴注11 h）可显著降低PEP 发生率（7.5％ 比4.0％） 和PEH 发生率（10.1％ 比6.1％），且无一例严重不良事件发生。最近发布的中国急性胰腺炎多学科（MDT）诊治共识意见中也建议采用生长抑素对PEP 进行预防。
推荐意见： 对接受ERCP 诊治的患者， 可在ERCP围手术期使用生长抑素预防PEP，推荐剂量为250 μg ERCP 术前静脉推注＋250μg/ h ERCP 术后静脉滴注11 h。
2． 可能有预防效果的s物
（1）硝酸甘油
早期的临床研究发现硝酸甘油可松弛Oddi 括约肌，降低ERCP 时胆总管取y的难度，而且硝酸甘油还可缓解括约肌痉挛导致的胰管梗阻，因此硝酸甘油有预防PEP 的潜在价值，而且硝酸甘油价格便宜，易于获取。2001 年至今已有12 项使用硝酸甘油y防PEP 的RCT，对这些RCT 进行的荟萃分析显示，硝酸甘油可有效预防PEP，但是静脉给药途径的全身不良反应较多，而透皮贴剂的预防效果不明显，因此舌下含服可能具有最佳的预防效果，但最佳剂量和给药时机尚待进一步研究。
（2）奥曲肽
奥曲肽是人工合成的生长抑素八肽，具有与天然内源性生长抑素类似的作用。基础研究发现奥曲肽可抑制多种内分泌激素，减少胰腺分泌，对胰腺细胞有保护<用。关于奥曲肽预防PEP 的临床研究数量众多，多数研究认为奥曲肽有预防PEP 作用，但也有部分研究认为与安慰剂相比，奥曲肽并不能明显降低PEP 发生率。对18 项RCT进行的荟萃分析纳入了3171 例患者，结果发现与安慰剂组相比，接受奥曲肽预防组患者的PEP 发生率无明显下降（ OR：0.77，95％ CI：0.56～1.05）。但亚组分析提示奥曲肽的剂量、给药途径、给药时间等混杂因素对研究结论有显著影响，因此奥曲肽预防PEP 的确切剂量、给药途径及时机尚有待进一步临床研究。
（3）蛋白酶抑制剂（加贝酯、乌司他丁、萘莫司他）加贝酯是一种非肽类蛋白的抑制剂，可抑制胰蛋白酶、激汰释放酶等蛋白酶的活性，减轻胰腺损伤。有8 项高质量RCT 评估了加贝酯预防PEP 的作用，结果提示使用加贝酯无法有效预防PEP（RR：0.64195％CI：0.36 ～1.13）。乌司他丁是s人尿提取的糖蛋白，也属于蛋白酶抑制剂，可抑制胰蛋白酶等各种胰酶活性。有6 项RCT 评估了乌司他丁对PEP 的预防作用，结果显示，无论是高质量RCT （RR：0. 65，95％ CI：0. 33 ～1.30），还是低质量RCT （RR：0.75，95％ CI：0.49～1.16），乌司他丁都不能显著降低PEP 的发生率。但是亚组分析发现大剂量加贝酯和乌司他丁可能具有=防PEP 的作用，因此剂量是否为影响PEP 预防效果的重要因素尚待进一步研究。萘莫司他是一种新型的蛋白酶抑制剂，对凝血酶、胰蛋白酶、激肽释放酶、血纤维蛋白溶酶等有很强的选择性抑制作用，对磷脂酶A2 也有抑制作用。有5 项RCT 评估了萘莫司他对PEP 的预防价值，对这5 项RCT 进行的荟萃分析共纳入2678 例患者，结果显示萘莫司他降低PEP的风险在低危患者最为显著，而对高危患者无明显的预防作用。
（4）其他
2 项RCT 比较了ERCP 时在十二指肠乳头局部喷洒肾上腺素对PEP 的影响，2 项RCT 均显示PEP的发生率明显下降，但是这2 项RCT 纳入的患者只接受单纯诊断性ERCP，在插管时不使用导丝，插管时间较长，T究对PEP 的定义不规范。1 项小样本量（62 例患者）RCT 显示，围手术期大量输注乳酸林格液可降低PEP 发生率。随后的2 项观察性研究也发现大量补液可减轻PEP 的严重度。
不过对于大量补液的容量范围、时间、液体组成等问题尚不完全清楚。由于这些缺陷，目前暂不推荐在十二指肠乳头局部喷洒肾上腺素或围2术期大量补液以预防PEP。
3． 无预防效果的药物
（1）糖皮质激素
1 项荟萃分析纳入6 项RCT 对糖皮质激素的预防效果进行了评估，与安慰剂组患者相比，PEP 的发生率并没有明显下降（11.8％ 比10.6％），而且，荟萃分析中所纳入的高质量RCT 均提示糖皮质激素对PEP 无预防效果，因此不推荐糖皮质激素作为PEP 的预防药物。
（2）白介素10（IL-10）
有3 项RCT 比较了IL-10 对PEP 的影响，研究结论不一。1 项研究认为在ERCP 术前30 min 给予IL-10 静推可显著减少PEP 的发生，但是另外2 项高质量研究认为IL-10 无法降低PEP 的发生率，nPEP 的严重程度也无改善。
（3）肝素
有4 项临床试验，其中包括3 项RCT，共纳入1 438例患者，研究了皮下注射肝素对PEP 的预-价值，研究结果发现皮下注射肝素虽然没有增加出血事件（RR：0.84， 95％ CI： 0.34 ～2.03， P ＝0.69），但皮下注射肝素并不能预防PEP （ RR：0.67，95％ CI：0.44～1.03， P＝0.07e。
（4）抗氧化剂
在临床试验和荟萃分析中，别嘌呤醇、N-乙酰半胱氨酸、β-胡萝卜素对PEP 均无明确的预防作用，不推荐使用。
（5）降低Oddi 括约肌压力药
肉毒素、利多卡因、硝苯地平等药物虽可降低壶腹Oddi 括约肌的压力，但是在RCT 中，这些药物均不能降低PEP 的发生率，不推荐使用。
七、结语
每年我国有数十万患者需行ERCP 操作，因此如何有效地预防PEP 是一个重要的临床问题，目前除了NSAIDs 和生长抑素外，其他的药物均无明确的预防作用。但是我国在该领域的相关研究，特别是大样本量、多中心、RCT 极少，临床证据大多源于欧美的临床研究结果，而中国与欧美国家在临床实践诸多方面均存在较大区别。因此，期待国内的同道们积极合作开展高水平的临床研究，进一步完善符合中国国情的预防PEP 用药规范。
参与本共识意见讨论的专家组成员（按姓氏拼音排序）：
柏愚（第二军医大学长海医院消化内科）、别平（第三军医大学西南医院肝胆外科）、陈幼祥（江西南昌大学第一附属医院消化内科）、杜奕奇（第二军医大学长海医院消化内科）、范志宁（江苏省人民医院消化内镜中心）、高申（第二军医大学长海医院药学部）、郭学刚（第四军医大学西京消化病院胆胰内科）、韩树堂（江苏省中医院消化病治疗暨内镜中心）、郝建宇（首都医科大学附属北京朝阳医院艋内科）、何利平（福建省立医院消化内科）、胡冰（第二军医大学东方肝胆外科医院内镜科）、胡兵（四川大学华西医院消化内科）、黄永辉（北京大学第三医院消化科）、冀明（首都医科大学附属北京友谊医院消化内科）、金钢（第二军医大学长海医院胰腺外科）、金震东（第二军医粞СずＲ皆合化内科）、李维勤（南京军区总医院普通外科）、李文（天津市人民医院内镜中心）、李汛（兰州大学第一医院普外科）、李兆申（第二军医大学长海医院消化内科）、令狐恩强（解放军总医院消化内科）、刘变英（山西煤炭中心医院消化科）、刘枫（第二军医大学长海医院艋内科）、陆建平（第二军医大学长海医院影像医学科）、吕农华（江西南昌大学第一附属医院消化内科）、麻树人（沈阳军区总医院消化内科）、聂占国（兰州军区乌鲁木齐总医院消化内科）、任旭（黑龙江省医院消化病院）、邵成浩（第二军医大学长征医院普外科）、施新岗（第二军舸笱СずＲ皆合化内科）、孙明军（中国医科大学附属第一医院消化内科）、孙文生（山东省交通医院肝胆外科、肝胆内镜外科）、王邦茂（天津医科大学总医院消化内科）、王东（第二军医大学长海医院消化内科）、王琦（宁夏医科大学附属医院肝胆外科）、谢谓芬（第二军医大学长征粼合化内科）、杨爱明（北京协和医院消化内科）、张雷达（第三军医大学西南医院肝胆外科）、张澍田（首都医科大学附属北京友谊医院消化内科）、张筱凤（杭州市第一人民医院消化内科）、赵秋（武汉大学中南医院消化内科）、智发朝（南方医科大学南方医院消化内科）、邹多武（舳军医大学长海医院消化内科）、邹晓平（南京大学医学院附属鼓楼医院消化内科）
执笔人：柏愚（第二军医大学长海医院消化内科）
参考文献：略
文章摘自：中华消化内镜杂志2015 年12 月第32 卷第12 期
