中国早期结直肠癌及癌前病变筛查与诊治共识
中华医学会消化内镜学分会消化系早癌内镜诊断与治疗协作组,
中华医学会消化病学分会消化道肿瘤协作组,
中华医学会消化内镜学分会肠道学组,中华医学会消化病学分会消化病理学组
DOI:10.7504/nk2015020301 中图分类号:R735.3 文献标志码:A
结直肠癌(colorectal cancer, CRC) 是我国常见的恶性肿瘤之一。在西方国家其发病率居恶性肿瘤的第2～3 位, 随着我国:民生活水平的不断提高和饮食习惯的改变, 我国结直肠癌的发病率也在逐年升高, 已跃居第3～5 位。
结直肠癌的预后与早期诊断密切相关, 多数早期结直肠癌可以治愈, 5 年生存率:达90%, 而晚期则不足10%, 内镜是早期诊断的主要手段。随着色素内镜、窄带内镜(narrow-band imaging, NBI)、放大内镜、共聚焦激光内镜等技术的进步, 内镜下诊断早期结直肠肿瘤的水平不断提高, 并且内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection, EMR) 和内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD)的开展实现了早期结直肠癌以及癌前病变的微创治疗。
在通过中国知网、万方医学数据库查取了我国所有早期结直肠癌相关文献, 并在Pubmed 数据库查取了国外早期结直肠癌相关文献的基础上, 国内近40 位消化、消化内镜以及消化病理专家共同制订了本共识意见, 旨在希望能对国内早期结直肠癌以及癌前病变的筛查、诊断、治疗、随访以及病理方面起到规范化的作用, 提高国人早期结直肠癌及癌前病变的检出率, 从而降低结d肠癌的发病率、提高结直肠癌的治愈率, 延长患者的生存期。
1 结直肠癌前病变及早期结直肠d
1.1 结直肠癌前病变的定义 已证实与结直肠癌发生密切相关的病理变化, 包括腺瘤( 包括锯齿状腺瘤)、腺瘤病( 家族性腺瘤性息肉病以及非家族性腺瘤性息肉病) 以及炎症性肠病相关的异型增生。畸变隐窝灶, 尤其伴有异型增生者, 皆视为癌前病变。
1.2 早期结直肠癌的定义 早期结直肠癌指浸润深度局限于黏膜及黏膜下层的任意大小的结直肠上皮性肿瘤, 无论有无淋巴结转移。肿瘤浸润局限于黏膜层者称为黏膜内癌(M 期癌), 浸润至p膜下层但未侵犯固有肌层者称为黏膜下癌(SM 期癌)。两者又可以根据其浸润深度进行细化, 其中病变仅局限于黏膜上皮层者称为M1 期癌, 病变浸润基底膜侵入黏膜固有层者称为M2 期癌, 病变浸润黏膜肌层者称为M3 期癌, 浸润到黏膜下层上1/3、中1/3、下1/3者分别称为SM1 期癌、SM2 期癌、SM3 期癌。
2 结直肠癌及癌前病变的筛查
筛查有助于结直肠癌的早发现、早诊断和早治疗, 这是预防结直肠癌和降低结直肠癌累积病死率的重中之重。西方发达国家的结直肠癌病死率近年已呈下降趋势, 其原因也归结于通过筛查及早发现并治疗早期结直肠癌及其癌前病变。我国自20世纪80 年代就开始重视对结直肠癌的筛查, 报道显示一次性的筛查可以使筛查人群结直肠癌累积死亡率下降14.7%。
2.1 需要进行结直肠癌及癌前病变筛查的人群 美国国立综合癌症网络(NCCN) 在2013 年发布的结直肠癌筛查指南中, 首先即对所有成年人进行风险评估, 并将其按危险程度分为3 组, 分别为：一般风险人群、高风险人群和遗传性高风险人群; 对于家族史不详者于40 岁开始考虑进行结直肠癌筛查, 而一般风险者则于50 岁开始; 筛查终止于75 岁, 因为对于高龄人群的筛查未见明显生存获益。我国人口基数巨大, 如对适龄人口全部进行相关检查( 如全结肠镜), 所需要的筛查成本及工作量将无法与我国当前现有的医疗资缦嗍视Α９内多项结直肠癌筛查研究均选择50 岁作为筛查的起始年龄。因此, 推荐在初筛的基础上确立一般风险人群和高风险人群,分别给予不同的筛查方案, 提高成本收益比值, 并节省大量人力物力; 筛查的目标人群包括所有有便血、黑便、贫血、体重减轻结直肠癌报警症状的人群以及50～74 岁的无结直肠癌报警症状人群。
结合NCCN 结直肠癌筛查指南及既往国内结直肠癌诊治共识一些相关的概念总结如下：(1) 高风险人群：有以下任意一条者视为高风险人群：①大便潜血阳性; ②一级亲属有结直肠癌病史; ③以往有肠道腺瘤史; ④本人有癌症史; ⑤有大便习惯的改变; ⑥符合以下任意2 项者：慢性腹泻、慢性便秘、黏液血便、慢性阑尾炎或阑尾切除史、慢性胆囊炎或胆囊切除史、长期精神压抑, 有报警信号。(2) 一般风险人群：无上述任艘惶跽摺
2.2 结直肠癌及癌前病变的筛查方法
2.2.1基于高风险因素的问卷调查 是一种简单而经济的筛查方法, 推荐通过问卷初筛可以帮助确立结直肠癌高风险人群, 进而发现早期结直肠癌及癌前病变。
2.2.2粪便潜血试验 推荐采用连续3 次免疫法粪便潜血检测来筛查早期结直肠癌及癌前病变。粪便潜血检测是目前应用最为广泛的筛查结直肠癌及癌前病变的方法之一, 其敏感性为47%～87%; 检测方法包括化学法和免疫法, 后者通过乳t颗粒凝聚反应技术, 采用免疫比浊法对粪便中低浓度血红蛋白进行定量检测, 同时不必限制膳食, 受上消化道出血的影响最小, 可量化测定粪便中低浓度的血红蛋白, 进而明显提高早期结直肠癌的检出率。
2.2.3直肠指检 推荐对未行结肠镜检查的直肠肿瘤可疑病人宜行直肠指检, 可以发现下段直肠的病变,但一些较为平坦的病变亦较难发现。
2.2.4结肠镜检查 推l有条件地区采用规范化全结肠镜检查行早期结直肠癌的筛查, 尤其对于高风险人群。全结肠镜检查是早期诊断结直肠癌和结直肠腺瘤最有效的手段之一, 可以早期发现和治疗结直肠癌前病变及早期癌。结肠镜检查对病变的检出率受多方面因素的影响, 主要包括肠道准备情况、内镜操作技术l检查者个人对病变的识别能力、检查时间等。
2.2.5色素内镜 推荐在结直肠癌筛查时可以选择0.4% 靛胭脂加0.2% 醋酸全结肠黏膜喷洒来提高结直肠早期癌以及癌前病变的检出率。
染色剂及醋酸可以使结肠黏膜微小、平坦、不易发现的病变显露, 可以显著提高早期结直肠癌以及癌前病变的诊出率。
2.2.6电子染色内镜 推荐有条件地区应用电子染色内镜进行结直肠早癌以及癌前病变的筛查。电子染色内镜包括窄带内镜(narrow band imaging, NBI)、内镜智能分光比色技术(Flexile spectral Imaging Color Enchancement,FICE)、高清智能电子染色内镜((i-scan) 等, 在不延长内镜检查时间的前提下, 对病变诊断的敏感性、特异性方面均较高, 并有可能初步预测病变的病理类型, 避免过多活检损伤和对内镜治疗的影响。
2.2.7不推荐使用X 线方法进行结直肠早癌以及癌前病变的筛查粪便DNA 监测、CT 模拟肠镜等检查仅作为研究, 暂不建议应用于人群筛查。
2.3 结直肠癌及癌前病变的筛查流程 初筛应针对全体目标人群, 宜选择经济且简便易行的方法, 推荐使用基于高危因素的问卷调查、粪便潜血试验、血清肿瘤标记物之一或联合使用。初筛确立的高风险人群, 进一步行全结肠镜检查, 并个体化配合使用色素内镜和( 或) 电子染色内镜; 疑有问题处应予以活检进行病理诊断。对于伺机性筛查不易做年龄限制, 不考虑性别差异, 推荐规范化全结肠镜检查作为伺机性筛查精查手段[26]; 对于无异常者筛查的间隔时间不应超过10 年; 对于有一级亲属家族史者建议40 岁开始筛查, 以后每5 年1 次; 对于以往有肠道低风险腺瘤史者在治疗后5～10 年内复查肠镜, 高风险腺瘤史者在治疗后3 年内复查肠镜, 如果第一次复查未见异常以后可以延长随访时间间隔至5～10 年; 对于结肠癌根治后的患者建议术后1年内复查肠镜, 以后每2～3 年复查肠镜, 对于直肠癌根治后患者前3 年内每3～6 个月复查一次肠镜,以后每2～3 年复查一次肠镜, 对于有子宫内膜癌以及卵巢癌的患者建议自诊断之日起每5 年1 次肠镜检查; 对于炎症性肠病的病人在症状出现以后8～10 年开始筛查。
相关定义如下：(1) 低风险腺瘤：指1 次结肠镜检查发现1～2 个管状腺瘤, 直径均＜ 10 mm; (2) 高风险腺瘤(advanced adenoma) ：指1 次结肠镜检查发现3 个及以上腺瘤, 或其中有1 个腺瘤直径在10mm或以上, 或有1/3 绒毛结构以上或高级别上皮内瘤变。
2.4 结直肠癌及癌前病变筛查的实施
2.4.1推荐各医院单位加强对早期结直肠癌及癌前病变筛查的宣传教育 早期结直肠癌病例临床上多无症状, 以无症状检查发现的居多, 其次是因便血、腹痛、大便习惯改变等症状行结肠镜检查时发现的。早期结直肠癌筛查能否有效开展, 很大程度上取决于人群对筛查的依从性, 所以应该普及结直肠癌筛查的相关知识, 进行全民结直肠癌筛查的教育, 使不具有专业医学知识的广大人群能够了解结直肠癌筛查的作用和意义, 可以实现早期发现、早期诊断和早期治疗, 让高危人群主动到医院进行结肠镜检查。对于宣传教育的剐锌梢酝ü社区医生对社区居民进行普及教育, 充分利用各种媒体举办相关的专题讲座等。
2.4.2推荐对社区医生进行早期结直肠癌及癌前病变筛查教育 社区医生是绝大部分患者就诊的首诊医生。一方面, 他们可以成为对人群进行结直肠癌肿瘤筛查的主要实行者; 另一方面, 也要求其既能从思想上重视筛查工作的必要性, 又能从业务上具备顺利开展筛查工作的能力, 因此, 需要对其系统地进行早期结直肠癌及癌前病变筛查、诊断、治疗、随访的有关知识的培训。
2.4.3推荐加强对消化内镜医师的规范化培训, 强化发现早期结直肠癌及癌前病变的意识, 提高对早期结直肠癌及癌前病变识别、诊断的能力 对于综合医院的消化内科医生和专职内镜医生, 要重点提高对早期结直肠癌识别、诊断能力。因此, 有必要加强内镜操作医师的规范化培训, 努力强化和培养发现早期结直肠癌的意识, 提高对早期结直肠癌以及癌前病变的识别能力, 规范结肠镜的操作, 尽量减少病变的遗漏。在充分肠道准备的基础上, 结肠镜检查动作要轻柔, 快速进入回盲部, 退镜要慢, 应仔细观察结肠黏膜的细微变化, 包括黏膜色泽的变化, 血管纹理的变化以及有无隆起或凹陷性病变等, 尤其注意小病变、平坦病变的发现, 以免漏诊。对于腺瘤性息肉要及时内镜下切除, 还要重视对结直肠微小病变、平坦型病变和凹陷型病变的识别, 因为此类病变具敫高的恶变倾向。在内镜检查过程中充分应用充气及吸气手法、色素内镜使病变更清晰, 然后再应用放大内镜仔细观察判别腺管开口形态; 另外还要重视全瘤的靶向取材, 提高早癌的检出率。
2.4.4推荐在结肠镜检查前做好充分的肠道清洁准备, 良好的肠道清洁准备是提高早期结直肠癌及癌前病变检出率的重要前提充分的肠道准备是结肠镜检查顺利完成及提高病变检出率的前提条件。肠道准备包括肠道清洁剂的选择及用法、辅助措施、不良反应、肠道准备评价等。常用口服制剂包括：复方聚乙二醇电解质散、磷酸钠盐、镁盐、甘露醇等, 其中以复方聚乙二醇电解质散在清洁效果和耐受性方面具有一定优势, 在检查前5 h 和( 或) 检查前一日晚服用复方聚乙二醇电解质散, 需在2 h 内服用完毕。为达到最佳的肠道准备, 建议于结肠镜检查前1 天开始低纤盟匾食。结肠镜检查前口服及检查中喷洒祛泡剂可降低气泡影响观察的发生率。目前肠道准备评价仍采用波士顿或渥太华评分。
2.4.5退镜要慢, 不少于6 min 文献显示延长退镜时间靡栽黾咏嶂背ο⑷獾姆⑾致, 推荐结肠镜检查时退镜的时间不低于6 min, 并且在观察时要确保没有死角, 确实可以做到病变存在的诊断。对于直肠近肛门处不易观察者可予以反转镜身观察以确保无病变漏诊, 但要注意直肠壶腹情况, 不可强行反转以避免穿孔。
3 早期结直肠癌以及癌前病变的诊断
对于早期结直肠癌的诊断包括病变性质和程度诊断。发现病变后通过病变表面的凹凸、糜烂、饱满感、内镜下触及硬度等现象, 结合放大内镜观察到的表面微细结构来对其良恶性有个初步认识, 之后结合病理予以确诊; 其次, 还需要对恶性病变的恶性程度以及浸润深度作出诊断。恶性程度可以根据病理组织类型判断, 浸润深度则需要结合色素放大内镜、超声内镜等检查来予以评估, 因为病变浸润深度对内镜下治疗的适应证的判断尤为重要。
3.1 常规结肠镜检查 早期结直肠癌患者临床上多无任何症状及体征, 诊断上依赖有资质医师的规范化结肠镜检查, 活检组织病理学为诊断的依据;
推荐早期结直肠肿瘤内镜下分型采用发育形态分型, 分为隆起型, 平坦型和浅表凹陷型, 并且根据形态分型初步预测肿瘤的性质和浸润深度。
结直肠肿瘤在肉眼形态上均以早期胃癌的标准进行分类, 即仅以病变的高度为标准, 将其分为隆起型(Ⅰ型) 和浅表型(Ⅱ型), Ⅰ型又分为有蒂型( Ⅰp型)、亚蒂型(Ⅰsp 型) 和无蒂型(Ⅰs 型), Ⅱ型分为浅表隆起型( Ⅱa)、浅表平坦型( Ⅱb)、浅表凹陷型( Ⅱc)( 如图1), 而如何判断Ⅰs 与Ⅱa, 可根据关闭的活检钳的直径( 一般为2.5 mm), 高于活检钳的即可称为Ⅰs型, 而低于活检钳的为Ⅱa 型 ( 如图2)。随着结直肠肿瘤诊断学的进展以及结直肠肿瘤治)技术的不断改进, 仅仅以病变高度为标准的分类, 很难作为选择治疗方案的证据, 所以在原来仅以病变高度为标准进行分类的基础上加上了肿瘤生长发育模式进行了新的分类, 即发育形态分型( 如图3)。其中在内镜检查中较难发现的主要是Ⅱ型)表型病变, 其结肠镜下主要表现为结直肠黏膜局部发红、苍白、血管网消失、易出血、肠黏膜表面无名沟中断, 病变周围的白斑中央凹陷, 黏膜表面凹凸不整, 肠壁轻度变形以及无规律的蠕动等。做结肠镜检查时一旦发现这些病变, 应当结合色素内镜及放大内镜、超声内镜等仔细观察, 将)变的界限及表面形态清楚显示,明确病变的浸润深度, 并进行多点活检, 以期及时发现早期结直肠癌。
对于发现的病变要明确内镜下分型, 有助于下一步治疗方案的选择。如不同亚型的侧方发育型肿瘤(laterally spreading tumor, LST) 具有不同的恶性潜能。目前已有研究发现非颗粒型LST 比颗粒型LST具有更高的恶变率, 但是与病变的大小无关。国内一项研究显示颗粒型LST 和非颗粒型LST 在恶变率上无明显统计学差异, 但颗粒型LST 浇峤诨旌闲投癖渎矢哂诳帕＞一型, 在非颗粒型LST 中伪凹陷型发生黏膜下侵犯的概率要明显的高于扁平隆起型病变。
早期结直肠癌的内镜分型( 发育形态分型) ：(1)隆起型：病变明显隆起于肠腔, 基底部直径明显小于病变的最大直径( 有蒂或者亚蒂); 或病变呈半球形, 其基底部直径明显大于病变头部直径。可分为3 个亚型：Ⅰp 型, 即有蒂型, 病变基底部有明显的蒂与肠壁相连; Ⅰsp 型, 即亚蒂型, 病变基底部有亚蒂与肠壁相连; Ⅰs 型, 病变明显隆起于黏膜面, 但疾病基底无明显椎慕峁, 基底部直径明显大于病变头端的最大直径。(2) 平坦型：病变高度低平或者平坦隆起型者统称平坦型, 可分为4 个亚型：①Ⅱa型, 即病变直径小于10 mm, 平坦型病变或者与周围黏膜相比略高者; ②Ⅱb 型, 即病变与周围黏膜几乎无高低差者; ③Ⅱa+dep 型, 即在Ⅱa 型病变上有装枷菡; ④非颗粒型LST ：直径大于10 mm, 以侧方发育为主的肿瘤群统称为侧方发育型肿瘤(laterally spreading tumor, LST), 其中表面没有颗粒及结节者称为非颗粒型LST, 又可进一步分为平坦隆起性和伪凹陷型; ⑤颗粒型LST：即以前曾称的颗粒集簇型病变、结节集簇样病变、Ⅱa 集簇型、匍形肿瘤等, 可分为颗粒均一型和结节混合型。(3) 浅表凹陷型：病变与周围黏膜相比明显凹陷者, 可分为4 型, 如下：①Ⅱc ：病变略凹陷于周围正常黏膜; ②Ⅱc + Ⅱa ：凹陷病变中有隆起区域者; ③Ⅱa+Ⅱc ：隆起型病变中有凹陷区域者, 但是隆起相对平坦; ④ Is+ Ⅱc ：隆起型病变中有凹陷区域者, 但是隆起相对较高, 应该引起关注的是该类型病变都是黏膜下层高度浸润者, 目前不属于内镜下治疗的适应证。
3.2 色素内镜(chromoendoscopy)、电子染色内镜(Electron staining endoscopy) 及放大内镜(Magnifying endoscope) 检查 推荐有条件对于结直肠病变宜应用全结肠喷洒0.4% 靛胭脂加0.2% 醋酸和( 或) 电子染色内镜或结合放 内镜对可疑病变进一步观察,通过对病变黏膜腺管开口以及毛细血管的观察初步判断病变的良恶性和浸润深度; 推荐结直肠病变黏膜腺管开口分型采用pit pattern 分型, 黏膜毛细血管分型采用Sano 分型, 仅有电子染色内镜无放大内镜者宜对病变采用NBI 下结直肠病变国际化内镜分型(NICE 分型)。
3.2.1色素内镜检查 色素内镜是指在局部喷洒染色剂使普通内镜难以观察到的病变变得明显, 从而将病变范围及表面形态显示出来。内镜下黏膜染色技术业已证明能明显提高微小病变的发现率, 并能更清晰的显示所见病变的边界与表面结构, 有利于内镜下初步判断病变性质。非着色性染色剂靛胭脂是目前最常用的黏膜染色剂, 0.2%～0.4% 的靛胭脂水溶液具有最佳染色效果。
在结肠镜检查时0.4% 靛胭脂溶液中加入0.2%醋酸, 可以使表浅不易发现的病变凸显出来便于诊断。醋酸喷洒在结直肠黏膜上出现“白化”反应是通过与细胞内染色质反应实现的, 反应的强弱与细胞核内染色质的多少有关。因此黏膜不典型增生区域( 通s伴有黏膜炎症和腺瘤) 可凸显出来。另外醋酸还可以减少黏膜表面的黏液, 从而使病变的微细结构更清楚。从理论上讲, 醋酸喷洒应该能够增加扁平病变的检出率, 而且方法NBI 下结直肠病变国际化内镜分型(NICE 分型) 简单、安全, 并不增加患者的痛苦和医疗费用, 值得在临床上推广。
在平坦型结直肠肿瘤中, 非颗粒型的色调变化不明显者较多, 即使是相当大的病变也有漏诊的可能性, 所以应当引起注意, 通过肉眼观察的病变, 大部分是根据病变黏膜与周围黏膜颜<的不同或者凹凸的差异来识别的, 但是非颗粒型LST 缺乏上述变化, 因而很难发现。此时通过减少肠腔内气体量可以使病变变得略明显。进而喷洒色素, 可以使其边界变得清晰, 易于识别, 再进行放大观察时即可瞬间确认其pit pattern 分型。
3.2.2电子染色内镜检查及NICE 分型色素内镜操作相对复杂, 染料喷洒技术要求相对高。随着内镜设备的不断发展, 目前出现了分光内镜, 在没有染色剂的情况下, 内镜能显示出不同的颜色。目前常用的电子染色内镜有窄带成像2镜NBI、(FICE 和i-scan。电子染色内镜结合放大内镜可以通过黏膜血管颜色深浅的差别来清晰的显示血管走行的形态, 弥补了普通内镜的不足, 减少了操作时间和病人的痛苦, 对早期黏膜病变、消化道肿瘤表面微血管形态模式及炎症性胃肠黏膜损伤等病灶的显示有较好的评价。
Hewett 等提出NICE 分型系统, 该分型系统以结直肠病变黏膜表面腺管开口分型以及微血管分型为基础, 通过分析在高清非放大NBI 下观察的病变黏膜颜色、表面结构及血管结构进而判断病变的良恶性及浸润深度。首先提出的是NICE 分类系统中的1 型及2 型的判定标准[55],1 型对应增生性息肉,2 型对应腺瘤( 包括黏膜内癌及黏膜下浅层浸润癌),并报道了该分类系统对<1 cm 的结直肠息肉的实时诊断准确率为89%, 敏感性为98%, 阴性预测值为95%。随后Hayashi 等提出了NICE 分类系统中3 型的判断标准。
并报道了在任何一个3 型判定标准存在时, 诊断黏膜下深层浸润癌的敏感性为94.9%, 阴性预测值为95.9%, 并形成了完整的NICE 分类系统( 如表1)。NICE 分类在非放大NBI 下进行, 不需要繁杂的染色过程, 简便、易行, 易于推广。随后的有关NICE 分类的临床观察研究表明, 其在鉴别远端结肠肿瘤性及非肿瘤性病变的准确率、特异性及敏感性分别为97.7%、93.9%、98.4%。在<5 mm 的息肉t具有同样的诊断价值。
3.2.3放大内镜检查与结直肠黏膜腺管开口分型以及黏膜下微血管分型 放大内镜可以将病灶放大100～150 倍, 观察结直肠黏膜表面腺管开口, 即隐窝形态。放大内镜具有以下优点：能从近距离的正面、侧面、中等距离或远距离观察t灶, 了解其肉眼形态、发育样式、有无凹陷、局部性状和范围; 能改变结直肠内的空气量, 可观察病灶的硬化程度和周围皱襞的集中情况; 能接近病变观察其微细结构并进行隐窝的具体分型。
有文献报道对结直肠肿瘤进行诊断时放大内镜结合染色内镜要明显优于单纯放大内镜, 可以更为清晰的显示病变黏膜表面的腺管开口以及黏膜的微血管, 从而判断病变的肿瘤性与非肿瘤性, 所以应用放大内镜进行检查时多与染色内镜相结合。
3.2.3.1 放大内镜与结直肠黏膜腺管开口分型 对表面微细结构进行分型即pit pattern 分型, 也称工藤分型。通过观察到的pit pattern 分型与病理组织学进行对比, 证实其具有明显的相关性, 而且是在活体内进行性质诊断的最好方法, 另外还可以予以浸润深度的诊断。
Pit pattern 分型可分为5 型( 如表2); 各型形态如图所见( 如图4); Pit pattern 分型不仅可以用于诊断, 还可以大体判断肿瘤浸润的深度。其中需要说明的是Ⅰ型pit 见于正常及炎性病变, Ⅱ型pit见于增生性病变的形态, ⅢL-1 型pit 的病变在组织学上是向上方生长的腺瘤的腺管构成, 而ⅢL-2 型pit 的病变的组织学为肿瘤腺管在正常腺管的上方或者在正常腺管与正常腺管之间延伸, 呈置换性生长,其特征为黏膜内的双层结构; 对于Ⅲs 型pit, 在组织学上向下方生长, 表现为内生性生长, 无分枝, 低矮单一的腺管排列紧密, 而且呈黏膜全层性的挤压性生长方式, 这是以Ⅱc 型为主的凹陷型黏膜内病变的主要鎏, 该类型病变随着浸润发展,pit pattern向Ⅴ型衍变, Ⅲs 型pit 仍有残留, 中间可见Ⅴ型pit; Ⅳ型pit 的病变腺管结构呈树枝状及脑回状, 是以绒毛状腺瘤为代表的大的隆起性病变的形态, 肿瘤生长到一定大小时多伴有局灶癌; ⅤA 型pit 主要是可疑黏膜肌层癌的指征, 其特征为既保留了Ⅲs、ⅢL以及Ⅳ型pit, 又表现为不规整、排列紊乱、无规律性,甚至大小不均等不规则现象, ⅤN 型pit 则表现为pit 的结构因间质反应而变得稀疏, 呈无结构状态。另外值得注意的是, 隆起型早期癌与表面型早期癌不同, 隆起型早期癌中, 即使是黏膜下层癌也有相当数量的病变表现＂A 型pit, 而在表面型早期癌中, 黏膜下层癌多表现为ⅤN 型pit。
3.2.3.2 p大内镜与结直肠黏膜毛细血管分型(capillary pattern: CP) 电子染色内镜加放大内镜下毛细血管分型可分为三型：Ⅰ型, Ⅱ型, Ⅲ型, 其中Ⅲ型又分为ⅢA 型和ⅢB 型, 此分型方法也称为Sano分型。Sano 分型主要依据腺管周围的毛细血管网形态, 包括后者的可见性、直径变化、迂曲及中断情况; 具体分型见表3。
Sano 分型可区分增生性与腺瘤性息肉, 并可精确区分低级别瘤变、高级别瘤变和浸润性癌。其中Ⅰ型见于正常黏膜及增生性息肉, Ⅱ型多见于腺瘤性息肉, Ⅲ型提示恶变; 就浸润深度/言ⅢA 型多小于1000 μm, 而ⅢB 型则大于1000 μm, 因此对应于浸润性癌。有研究根据CP 分型对130 处Ⅲ型的结直肠病变进行研究, 结果发现91 处ⅢA 型病变中,86处浸润深度为黏膜内癌或浅表型黏膜下癌, 其余39处ⅢB 型病变中,28 处浸润深度为SM2 或SM3, 其诊断敏感性、特异/和准确率分别为84.8％、88.7％和87.7％。而Ikematsu 等应用NBI 加放大内镜对1064 处病变进行研究, 结果显示毛细血管分型诊断病变是否为肿瘤性的准确率、敏感性和特异性分别为96.6％、97.1％和91.8％ , 与腺管开口分型相当。所以说毛细血管分型( ⅢA/ ⅢB) 是判断结直肠肿瘤浸润深度的有效方法。
3.3 超声内镜检查 超声内镜能准确地判断病变浸润深度, 可据此预测病变有无转移, 所以推荐应用超声内镜检查来诊断早期结直肠癌, 确定其浸润深度并以此来指导治疗方案的选择。
诊断浸润深度的第二种方法就是超声内镜检查。内镜下肿瘤的形态、pit pattern 分型是从病变表面性状推测诊断, 而超声内镜检查可以获得断层图像, 即从垂直方向获得更为直接的浸润深度诊断,可以用来决定是否适宜内镜下治疗。在内镜检查发现可疑病灶后采用超声探头对病变进行超声扫描,可以显示结直肠壁各层的结构, 准确的判断病到润深度及周围器官浸润情况。
在判断某一病变是否适宜内镜下治疗时应把判断浸润深度是否超过SM1 作为超声内镜检查的目的。用超声内镜进行浸润深度诊断时, 病变的存在部位与形态, 以及黏膜下层的炎性细胞浸润程度与肿瘤浸润前端部有无纤维组织增生等因素均可影响诊断的准确率, 对于熟练的内镜医师其准确率可达70%～90%, 按形态区分, 表面型准确率相对较高。
早期结直肠癌的超声内镜图像表现为结直肠病变处黏膜层增厚、层次紊乱、中断及各层次分界消失、较小的不规则低回声影[78]。有文献显示超声内镜对结直肠癌浸润深度的诊断准确率可达到85%,另有文献显示普通内镜结合靛胭脂染色、染色放大内镜和超声内镜对判断早期结直i癌患者能否行内镜下治疗的准确率无差别, 但是超声内镜对早癌结直肠癌的T 分期显著优于放大内镜。
3.4 黏膜下注射——抬举征 推荐应用结直肠病变部位黏膜下注射生理盐水是否有抬举征作为判断是否适宜内镜下治疗的一种方法。
在进行内镜下治疗时, 向腺瘤以及黏膜内癌的黏膜下注射生理盐水时, 病变与周围的正常黏膜一起隆起, 称为抬举征阳性, 这时候很容易将病变完整切除。然而黏膜下层高度浸润的癌以及进展期癌,在进行黏膜下注射时只见周围黏膜隆起, 而病变本身不隆起, 形成一凹陷, 称为抬举征阴性, 这是癌组织侵及固有肌层或者黏膜下层大量浸润的指征。抬举征见图5。
对于在pit pattern 诊断以及超声内镜诊断明确考虑黏膜下层大量浸润癌以及更深的癌时, 无必要进行黏膜下注射生理盐水; 若考虑有可能黏膜内癌膜下层微小浸润癌时, 可以采用局部注射生理盐水来判定是否有抬举征, 从而来判断是否可以内镜下治疗。在进行抬举征检查时还应注意的是该病人是否以往行某种检查, 是否有黏膜下层纤维组织增生导致的粘连, 对于这种情况需要结合超声内镜、活检病理结果等来综合判断是否可以行内镜下治疗, 如可以应选择ESD 治疗, 并根据术后标本病理情况来断定是否需要追加外科手术。
3.5 腹部B 超CT、核磁共振等影像学检查 腹部B超、CT、核磁共振等影像学检查不作为早期结直肠癌及癌前病变诊断的标准手段,CT 及CT 仿真肠镜可以显示结直肠肿瘤的部位, 用来对病人进行综合评估,尤其是需要行结直肠肿瘤外科切除手术的病人。
4 早期结直肠癌及癌前病变的治疗
4.1 早期结直肠癌及癌前病变行内镜下治疗的适应证、禁忌证 内镜下可以有效的切除结直肠腺瘤性息肉和早期癌, 进行准确的病理学评价。然而内镜治疗是以根治肿瘤为e的的, 所以早期结直肠癌内镜下治疗适应证的原则是没有淋巴结转移的可能,并且据肿瘤的大小以及部位判定能够一次性切除,所以在进行内镜下治疗时有关肿瘤大小、预测肿瘤浸润深度、组织类型的信息是不可或缺的。
4.1.1早期结直肠癌及癌前病变内镜治疗的适应证推荐结直肠腺瘤、黏膜内癌为内镜下治疗的绝对适应证, 向黏膜下层轻度浸润的SM1 癌为内镜下治疗的相对适应证。
黏膜内癌无淋巴结以及血管转移, 是内镜治疗的绝对适应证。肿瘤浸润至黏膜下浅层(SM1) 者淋巴结转移的比例仅为3.3%, 因此, 可作为内镜治疗的相对适应证。但是需要对切除的标本进行严格的病理评估, 判断是否有淋巴管和脉管的浸润, 根据具体情况来判断是否需要追加外科手术。有文献报道显示对于黏膜内癌以及黏膜下浅层癌行内镜下治疗和外科手术治疗的疗效无明显差别。具体治疗方案的选择如图6。
4.1.2结直肠早期癌及癌前病变内镜治疗的禁忌证推荐有以下情况者:(1) 不能取1患者同意;(2) 患者不能配合;(3) 有出血倾向, 正在使用抗凝药;(4) 严重心肺疾病不能耐受内镜治疗;(5) 生命体征不平稳;(6) 有可靠证据提示肿瘤已浸润至固有肌层;(7)怀疑黏膜下深浸润者为内镜下治疗的绝对禁忌症;(8) 肿瘤位置不利于内镜下治疗, 如内镜控制不充分, 在进行内镜治1时操作较困难, 同时对出血、穿孔等并发症的对应处置也困难者为内镜下治疗的相对禁忌证。
4.2 早期结直肠癌内镜治疗的术前准备 (1) 签订术前知情同意书;(2) 完善术前各项相关检查;(3) 做好肠道准备;(4) 准备手术需要的各种器械以及药物;(5) 评估治疗方案的选择。
4.3 早期结直肠癌及癌前病变的内镜治疗方法 (1)对于5 mm 以下的结直肠病变可以使用热活检钳钳除术, 但由于热活检钳钳除术会损坏组织, 所以要慎用。
热活检钳钳除小于5 mm 病变时, 与通常活检一样, 用热活检钳把持组织, 一边接通高频电一边钳取组织; 另外, 需要注意的是在通电时如果钳子向下压, 会有穿孔的危险, 所以要将组织上提再通电
但由于热活检钳除术会损坏组织, 一般不推荐应用。
(2) 推荐对于隆起型病变Ⅰp 型、Ⅰsp 型以及Ⅰs型病变使用圈套器息肉电切切除治疗。
在治疗过程中可以根据需要喷洒0.4% 靛胭脂,来确定病变的范围, 以确保病变的完全切除; 对于Ⅰp 型病变, 圈套器要套住蒂的中间部; 对于Ⅰs 型病变, 圈套器要套在病变的基底部, 注意不要将病变卷入圈套器, 之后再收紧圈套器, 将病变上提接通高频电切除; 残余部分较大时可再次电切, 残余部分较小时, 可予以热活检钳或APC 烧灼处理; 切除的标本要回收行病理检查( 如图7 示)。
(3) 推荐对于可一次性完全切除的Ⅱa 型、Ⅱc型, 以及一部分Ⅰs 型病变使用内镜下黏膜切除术(Endoscopic mucosal resection,EMR) 治疗, 对于这些病变EMR 的治疗是安全有效的, 应作为临床一线治疗的方法。
EMR 在原则上以能进行一次性切除的最大直径不超过20 mm 的病变为适应证, 但是有些直径超过20 mm 的病变可以通过分割切除治疗,即EPMR(Endoscopic piecemeal mucosal resection,EPMR)。文献报道显示用EPMR 来治疗面积较大的Ⅰs 型、Ⅱa 型病变以及LST 是安全和有效的。国外文献显示对于结直肠高级别异性增生, EMR 的治疗是安全有效的, 并且与外科手术相比具有并发症少, 住院时间短, 消耗费用低等明显的优势, 建议作为临床一线治疗方案。
治疗时注意在病变部位行黏膜下注射, 以降低穿孔率; 黏膜下注射后用圈套器的前端顶住病变的口侧或侧方的正常黏膜, 固定, 张开圈套器, 将病变完全包裹在内, 边下压圈套器, 边收紧圈套器, 在完全收紧之前暂停收紧, 通过送气使肠管充分伸展后再次完全收紧, 上提病变, 接通高频电, 切除。如果残留部分较大时再次EMR 追加切除, 对于小的残余用热活检钳或APC 烧灼处理。回收切除的标本, 进行病理组织学检查( 如图8 示)。
(4) 推荐对于最大直径超过20 mm 且必须在内镜下一次性切除e病变、抬举征阴性的腺瘤及部分早期癌、大于10 mm 的EMR 残留或复发再次行EMR 治疗困难者及反复活检不能证实为癌的低位直肠病变使用内镜下黏膜下层剥离术(endoscopic submucosal dissection,ESD) 治疗。由于结直肠ESD 的技术难度较大, 相关并发症发生率较高。在日本结直肠病变ESD 穿孔率为1.4%～10.4%,国内有研究显示对于结直肠病变ESD 治疗的穿孔率为9.4%, 要明显高于结直肠EMR 治疗的穿孔率,所以在选择ESD 作为内镜下治疗的结直肠早期癌以及癌前病变治疗的方案时一定要慎重。另外利用ESD 治疗LST 时更容易穿孔, 在治疗过程中一定动作轻柔, 幅度要小, 降低穿孔率。
治疗时首先确定病变范围; 标记病变范围; 黏膜下局部注射甘油果糖+ 靛胭脂; 用专用的电刀在病变边缘外围约5 mm 处划开黏膜; 剥离黏膜下层;烧灼处理治疗中以及切除后溃疡部位裸露的血管;回收切除的标本, 进行病理检查( 如图9 示)。
(5) 不推荐对结直肠早癌及癌前病变使用全瘤体组织破坏法治疗, 可以用于其他治疗后怀疑有小的残留时。常用的有APC, 目的是破坏消除肿瘤组织。
4.4 早期结直肠癌及癌前病变内镜下治疗的常见并发症及处理方法 早期结直肠癌及癌前病变内镜下治疗的并发症主要包括出血、穿孔以及不完全切除。推荐出血及穿孔首选内镜下处理, 包括电凝止血、钛夹止血以及钛夹夹闭穿孔部位等, 效果不佳者选择外科手术; 对于内镜下不能完全切除的见4.6 部分。
出血的主要原因是切除Ⅰp 型、Ⅰsp 型肿瘤时电凝止血不彻底, 尤其是病变蒂比较粗大者出血的风险更大。少量出血可以通过内镜下治疗如电凝止血、止血夹止血等予以止血处理。大量出血者如果内镜i止血效果不好, 则除了内科补液、输血等处理外,则需要外科手术干预。
穿孔的主要原因是病变基底部肠壁被收入圈套器电切或电凝时间过长损伤到肠壁深层的组织。一般情况下穿孔i以经内镜下钛夹夹闭来闭合穿孔部位, 如果内镜下治疗效果差, 则需要外科手术干预。
4.5 早i结直肠癌及癌前病变内镜下治疗术后的处理 一般情况下EMR、ESD 术后当日或第2 天可以进水, 第3 天可以进食流食, 逐日增加饮食; 息肉电切,EMR 者不需使用抗生素, 仅预计大范围ESD 时从手术当日开始静脉使用抗生素。
4.6 出现以下情况需要追加外科手术 (1) 切除标本侧切缘和基底切缘阳性( 距切除切缘不足500 μm);(2) 黏膜下层高度浸润病变( 黏膜下层浸润1000 μm以上, 恶性息肉3000 μm);(3) 脉管侵袭阳性;(4) 低分化腺癌、未分化癌;(5) 癌瘤出芽分级G2 以上。
需要指出的几个概念：内镜下切除标本侧切浜突底切缘与癌巢之间距离≥ 2 mm 为完全切除(R0切除), ＜ 2 mm 为不完全切除(R1 切除), 如果切除标本断端有癌细胞残留则为残留切除(R2 切除), 因为凝血或分块切除的影响而无法评估切缘时为Rx切除。内镜下完全治愈的定义为： (1) 属于R0 切除;(2) 黏膜内癌或无蒂型黏膜下癌其浸润深度距黏膜肌层＜ 1 mm 或有蒂型黏膜下癌其浸润深度距Haggitt分类的二线水平＜ 3 mm; (3) 没有淋巴管或血管浸润;(4) 组织学类型为高、中分化。早期结直肠癌及癌前病变内镜下治疗术后的再治疗方案如图10。
5 术后组织标本的规范化处理
5.1 病理检查申请单和送检标本的接收 临床医师认真逐项填写申请单内的有关项目, 包括简要病史,签名后随同检查标本送往病理科。病理科在接收申请单和送检标本时, 应对二者进行认真核对。
5.2 标本固定
5.2.1充分伸展黏膜标本, 立即放在固定液中固定,保持病变原形 为了充分显示病变, 避免黏膜肌层回缩, 需要使用不锈钢细针将EMR/ESD 标本整块固定于泡沫塑料或橡胶板上( 如图11)。在固定黏膜标本时应该保持整个黏膜标本的平展, 在标本边缘用针将整个黏膜层, 特别是黏膜肌层均匀用力向外牵拉,使黏膜伸展固定于泡沫板上, 充分暴露黏膜面的病变。黏膜伸展的程度应该和黏膜本身在相应脏器的生理状态相当, 不要过分牵拉破坏标本的完整性而影响后续对病变的病理组织学观察。在充分固定好的标本周围标记标本在体内的相对位置, 比如口侧、肛侧、前壁、后壁等。
对息肉标本固定时应该充分暴露蒂部或切缘。对有蒂息肉, 用细针固定蒂部周围黏膜组织于泡沫板上, 将泡沫板翻转黏膜组织朝下浸泡于固定液中( 如图12)。
5.2.2及时固定标本, 避免过度干燥 建议取材前后留取照片, 对标本处理时间的规定关系到抗原修复,影响免疫组化及分子生物学检查结果, 一般来说组织标本在固定液中固定的时间不应该超过72 h。固定液：使用10% 中性福尔马林固定液。固定液量：≥所固定标本体积的10 倍。 定温度：正常室温。固定时间：内镜下切除腺瘤或活检标本：6～48 h; 手术标本：12～48 h。
5.3 标本的取材
5.3.1活检标本的取材 (1) 核对临床送检标本数量,送检活检标本必须全部取材。(2) 每个蜡块内包括不超过3 粒活检标本。(3) 将标本包于纱布或柔软的透水纸中以免丢失。(4) 建议在组织包埋过程中使用放大镜或解剖显微镜观察活检标本仔细辨认黏膜面,确保在蜡块中包埋方向正确。(5) 每个蜡块应切取6～8 个切片, 捞于载玻片上, 行常规HE 染色。
5.3.2 EMR/ESD 标本的取材 对于EMR 及ESD 标本的取材原则是最大可能的暴露病变全貌, 保证能看到要看的病变及切缘。(1) 送检标本由手术医师展平固定, 标记方位( 如口侧、肛侧、前壁、后壁等)。(2)记录肿瘤的大小, 各方位距切缘的距离。(3) 将黏膜平展开, 辨"距离肿瘤最近距离的黏膜切缘, 以此切缘的切线为基准, 垂直于此切线, 每间隔0.3 cm平行切开标本, 分成适宜大小的组织块, 用墨汁标记切缘, 记录组织块对应的方位( 如图13)。
5.3.3息肉标本的取材 对于带蒂息肉的取n, 要首先保住蒂部, 做好标记, 可以选择用绳扎住或用针固定( 如图14)。
5.4 包埋、切片、脱蜡、染色、封片 (1) 包埋：浸蜡完毕后, 取出组织块放入溶解的石蜡(56 ～ 65℃ ) 内包埋。包埋时, 应该将结直肠黏膜标本竖立包埋以确保对组织全层结构的观察, 如肉眼判断有困难, 可借助放大镜或解剖显微镜辨别黏膜方向。(2) 切片：将包埋好的组织蜡块在组织切片机上切片, 切片厚度为4～5 μm。(3) 染色、封片：将烤好的石蜡切片进行脱蜡、染色、封片。
5.5 规范化的病理学报告 规范化的病理报告必须包括以下几点：(1) 标本类型、病变肉眼形态及大小。(2)组织学分型：①癌前病变：低级别异型增生、高级别异型增生( 黏膜内低级别腺癌); ②浸润性腺癌( 癌瘤分级及浸润性生长的出芽分级)。(3) 肿瘤侵犯的深度, 建议黏膜肌染色。(4) 脉管有无侵犯, 建议做D2-40 来判断有无脉管侵犯。(5) 黏膜标本的侧切缘及基底切缘的状态。(6) 周围黏膜其他病变。(7) 绘制黏膜病变谱系图。
6 早期结直肠癌及癌前病变术后随访
目前文献显示对早期结直肠癌及癌前病变的患者在治疗后进行密切随访者的生存率明显高于一>随访或不随访者。
6.1 推荐对早期结直肠癌及癌前病变的患者在治疗后要进行密切随访。
6.2 对于无症状的息肉切除术后的病人(1) 推荐对于1～2 个小a状腺瘤( 直径＜ 10 mm) 以及低级别异型增生的病人在息肉切除术后5～10 年进行初次随访, 具体间隔视病人意愿、医生的选择而定。(2) 推荐对于3~10 个腺瘤, 并且任何一个腺瘤的直径≥ 10 mm、有绒毛结构、高级别异型增生的病人如果确定息肉史完全切除且整块切除的在息肉切除术后的第3 年进行随访, 如果随访结果如第(1) 条则随访间隔时间可延迟至5 年。(3) 推荐在1 次检查中发现10 个以上的腺瘤的病人, 则随访间隔应在3年以内, 并考虑是否有潜在的家族息肉病的可能。(4)推荐对于接受分块切除无蒂型息肉的病人应该在随后的2～6 个月进行随访, 从而验证跞馐欠癖煌耆切除。(5) 推荐对于疑有遗传性非息肉性结直肠癌的病人应加强随访。
6.3 跤谖拗⒆吹脑缙诮嶂背Π┦鹾蟮牟∪ (1)推荐对于结肠癌术后的病人在术后第1 年应注意监测血CEA、粪便隐血试验以及结肠镜检查, 如果第1年正常则下次随访时间可为3 年,3 年后的结果仍正常下次随访间隔可为5 年;(2) 推荐对于行直肠前下段切除的直肠癌患者通常在术后前2～3 年内每3～6个月定期行直肠检查以明确有无局部复发。
参与制订本共识意见的小组专家名单( 按姓氏拼音排序):
陈光勇 陈晓宇 樊祥山 房静远 戈之铮 郭 强 韩树堂 郝建宇 冀 明 纪小龙 姜 泊 姜海行 金 鹏 金 珠 李 鹏 李良平李兆申 令狐恩强 柳 萍 罗和生 马颖才 梅浙川 钱家鸣 沙卫红 盛剑秋 田德安 王邦茂 王学红 王拥军 吴开春 徐 红 杨爱明 杨幼林 杨云生 于中麟 张澍田赵晓晏 智发朝 周丽雅
执笔：李 鹏 王拥军 陈光勇 许昌芹
参考文献：略
文章来源：2015 年3 月第35 卷第3 期 中国实用内科杂志P211-227
