胰腺神经内分泌肿瘤诊治专家共识（2014）
中华医学会肿瘤学分会胰腺癌学组(筹)
【主题词】胰腺神经内分泌肿瘤；诊断；治疗；专家共识
【subjeet words】Pancreatic neuroendocrine tumor；Diagnosis；Therapy；Expert consensus
胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine tumor，PNET)是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤，发病率逐年升高，达0．32／10万。恶性PNET约占胰腺恶性肿瘤的1％，发病高峰年龄为40—69岁，男女之比为1．33：1。
PNET分为功能性和无功能性。功能性PNET包括胰岛素瘤、胃泌素瘤、血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)瘤、胰高血糖素瘤，及更罕见的生长抑素瘤、胰多肽(pancreaticpoly peptide，PP)瘤、生长激素释放激素(growth hormone releasing hormone，GHRH)瘤、促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)瘤及最近被描述的胆囊收缩素(cholecystokinin，CCK)瘤。2012年，国内相关文献报道，功能性PNET占PNET的89.6％，其中胰岛素瘤最常见(85.4％)，其次为胃泌素瘤。最近，美国国家综合癌症网NET数据库的资料显示，22％的PNET患者有激素分泌症状，其中胰岛素瘤占70％，胰高血糖素瘤占15％，胃泌素瘤和生长抑素瘤约占10％，80％～90％的伴激素分泌症状的
PNET有相对高的转移风险。
一、病因学
NET的病因不明，多为散发性，部分为相关性家族性综合征，如多发性内分泌腺瘤病I型(multiple endocrine neoplasia-1，MEN-1)、林岛综合征(Von·Hippel·Lindau，VHL)和多发性神经纤维瘤病(neurofibmmatosis，NF-1)均呈聚集性。与NET相关的最常见的染色体畸变为17和18号染色体易位(50％～62.5％)以及18号染色体部分缺失(43％-88％)MEN-1是11q13染色体畸变引起的常染色体显性遗传疾病，与多种具有激素分泌的肿瘤相关，最常见的是甲状旁腺、脑垂体和胰腺肿瘤。VHL是3p25肿瘤抑制基因突变引起的常染色体显性遗传疾病，VHL是一负向调控因子，其功能缺失导致血管内皮生长因子(vascular endothelial growthfactor，VEGF)水平升高、血管生成增加。NF．1是17qll神经纤维蛋白编码基因突变引起的常染色体显性遗传疾病。
二、诊断
PNET起病隐匿，早期诊断困难，多为偶然发现。确诊时间为5～7年，50％的患者确诊时已为晚期，中位生存时间约为33个月，65％的患者在确诊后5年内死亡。PNET的非特异性症状有出汗、潮红、间歇性腹痛、支气管狭窄、消化道出血和心脏疾病等。
无功能性PNET建议行多期增强CT或MRI、血清嗜铬粒蛋白A[(chmmogranin A，CgA)，3类证据]和胰多肽(3类证据)检查。功能性PNET在肿瘤很小时患者即有明显的症状，但肿瘤定位困难，建议行多期增强CT或MRI、生长抑素受体显像(somatostatin receptor scintigraphy，SRS)检查和超声内镜(endoscopic uhrasonography，EUS)检查。
(一)检查方法
1．实验室检查：Cg是一种糖蛋白，含CsA、CgB和CgC3种，其中CgA含量最多。90％的NET呈CgA高表达、且与肿瘤的原发部位无关。
5-羟吲哚乙酸(5-hydroxyindole acetic acid，5-HIAA)、神经元特异性烯醇化酶(neuron—specific enolase，NSE)和胰多肽(pancreatic polypeptide，PP)等在PNET中也有表达，但特异性和敏感性均差、临床n用受限。
CgA在血清和血浆中均很稳定，且易于检测。CgA可用于PNET的诊断、鉴别诊断、疗效评价以及复发转移预测等。(1)CgA高于正常值2倍提示NET；(2)CgA可鉴别分泌激素水平低到无法检测的NET、且与分泌的激素种类无关；(3)出现转移时CgA升高明显，肝转移时可升高1 000倍；(4)术后CgA升高提示肿瘤复发，且比影像学显示的更早、更敏感；(5)影像学显示肿瘤体积无变化时，CgA可反映肿瘤活性；(6)CgA高和低表达者的5年生存率分别为22％和63％，是预后的独立预测因子；(7)转移性PNET患者cgA升高2倍预示生存时间短；(8)接受依维莫司治疗者，Cga值是一项预后指标。
影响CgA表达水平的因素还有慢性肾炎、肝肾功不全、高血压等以及质子泵抑制剂、肾毒性药物、生长抑素类似物治疗等；CgA的表达还受采血时间、进餐和吸烟等影响。
2．影像学检查：对直径>3 am的PNET诊断不难，但直径<1 cm的功能性PNET和转移瘤检出率不足50％。SRS、EUS、激素梯度功能定位、PET及术中超声定位等可弥补常规影像学检查的不足。CT检查应强调薄层、多期、增强扫描技术(胰腺专用CT)。依据肿瘤位置、类型、转移情况等选择不同的检查手段。
不同检查手段的临床效果：(1)超声检查：敏感性为93％，特异性为95％，B型超声检查的平均检出率为39％，超声内镜检查的平均检出率为90％，术中超声检查的平均检出率为92％。(2)CT：敏感性为73％，特异性为96％，平均检出率为73％。(3)MRI：敏感性为93％，特异性为88％，平均检出率为73％。(4)SRS：对恶性PNET的敏感性为75％～100％。
3．病理学检查：病理诊断是目前NET诊断最参差不齐和混乱的领域。应注意：(1)取材：PNET是高度异质性肿瘤，建议多点取材、避开出血坏死区。(2)阅片：核分裂象应选择肿瘤细胞最密集处的50个视野，计算10个视野，得出明确的百分比值；Ki-67标记指数应在最强区计数500—2 000个细胞，计算百分比。(3)病理报告：应包含组织来源、肿瘤部位、肿瘤大小、肿瘤数目、浸润范围(周围脏器、血管、神经等)、切缘、淋巴结；核分裂象、Ki-67指数、突触素、CgA等。(4)病理结论：应包含病理结果、NET标志物的表达、增殖活性和病理分期。
(二)不同疾病的检查方法
1．胃泌素瘤：CT和MRI检查可明确诊断和定位，必要时可选用SRS、EUS和CgA(3类证据)检查。重度胃十二指肠溃疡者易被误诊为胃泌素瘤，可通过测量基础和刺激后的胃泌素值来鉴定，胃泌素水平(基础或刺激后)的测定必须在停用质子泵抑制剂至少1周后进行。近70％的MEN一1和胃泌素瘤发生于十二指肠。
2．胰岛素瘤：胰岛素瘤瘤体较小者，最佳定位方法是EUS，准确率接近82％。也可向特定的胰腺动脉注射钙剂并测量右(常用)或左肝静脉的胰岛素水平来定位(Imamura-Doppman法)，但该方法仅适用于顽固性或复发性胰岛素瘤、或其他定位诊断可疑或阴性时。
诊断不明时可测定48或72 h内的胰岛素／血糖比值，当血糖<40～45 mg／dl、胰岛素>3 mIU／L(通常>6 mIU／L)、胰岛素／血糖比≥0．3时，可协助诊断。部分患者可有c-肽升高。测定尿磺脲值可协助排除人为低血糖。
CT或MRI可明确诊断。胰岛素瘤对奥曲肽的敏感性较其他PNET低，因此SRS对其诊断价值高。SRS仅在考虑奥曲肽治疗时使用，奥曲肽仅适应用于SRS阳性者，因为当生长抑素受体缺乏时，奥曲肽可严重地加重低血糖。
3．胰高血糖素瘤和VIP瘤：对新发糖尿病、恶病质、伴或不伴有坏死松解性红斑皮疹者，推荐行胰高血糖素和血糖、CT或MRI检查，SRS和EUS也可选用。
对伴水样腹泻的VIP瘤，应检测血清VIP值和电解质。CT或MRI可确定较大肿瘤或转移瘤，可常规用于可疑VIP瘤的诊断；SRS和EUS也可考虑选用。
三、PNET分级和分期
1．分级：2010年世界卫生组织NET分级标准如下：G1级：核分裂象≤1个／10个高倍视野，Ki-67阳性指数≤2％；G2级：核分裂象2～20个／10个高倍视野，Ki-67阳性指数3％一20％；G3级：核分裂象>20个／10个高倍视野，Ki-67阳性指数>20％。其中G1和G2级为NET，G3级为神经内分泌癌。
2．分期：欧洲神经内分泌癌学会PNET的分期标准如下：(1)TNM分期：①原发肿瘤(T)：TX：原发肿瘤不能评估；rID：无原发肿瘤证据；T1：肿瘤局限于胰腺，直径<2 cm；T2：肿瘤局限于胰腺，直径2～4 cm；13：肿瘤局限于胰腺，直径>4 cm，或侵犯十二指肠或胆管；T4i肿瘤侵犯邻近器官(胃、脾、结肠、肾上腺)或大血管(腹腔动脉或肠系膜上动脉)；如为多发肿瘤则在任意T上加m。②区域淋巴结(N)：NX：区域淋巴结不能评估；NO：无区域淋巴结转移；N1：有区域淋巴结转移。③远处转移(M)：MX：远处转移不能评估；M0：无远处转移；MI：有远处转移。(2)临床分期：I期：T1NOM0；II a期：T2NOM0；Ⅱb期：T3NOM0；Ⅲa期：T4NOMO；Ⅲb期：任意TNlM0；Ⅳ期：任意T任意NMl。
四、PNET的手术治疗
手术切除是PNET的主要治疗手段，可使患者明显获
益，除非患者伴有影响生存的合并症或手术高危因素。
(一)功能性PNET的围手术期处理
手术切除是局限性PNET的最佳治疗方式。但术前n何激素异常分泌导致的症状均应控制，可选用生长抑素类似物控制症状。
1．胰岛素瘤：可通过饮食控制低血糖症。二氮嗪能有效稳定血糖，但可引起水钠潴留，需配合利尿剂治疗。n效生长抑素类似物(奥曲肽和兰瑞肽)可控制部分非转移性胰岛素瘤患者的症状，小部分患者可加重低血糖症状，需慎用。
2．胃泌素瘤：H2受体拮抗剂(西米替丁、雷尼替丁和法莫替丁等)和质子泵抑制剂(奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑等)能有效控制卓．艾综合征，质子泵抑制剂作用
时间更长、更安全。
3．其他功能性PNET：胰高血糖素瘤和VIP瘤对生长抑素类似物治疗非常敏感，如长期用药出现症状复发，可通过增加剂量、提高给药频率或停药后重新用药恢复对症状的控制。出现严重体重下降者，应通过肠外营养等纠正。治疗过程中还应考虑抗凝治疗以避免出现肺栓塞。对于生长抑素类似物疗效不佳的功能性PNET，可使用d干扰素单药或联合生长抑素类似物控制症状。
脾切除者应接受术前三价疫苗(如肺炎球菌、乙型流感嗜血杆菌、脑膜炎双球菌C群)治疗。
(二)手术方式
手术方式包括肿瘤剜除术、局部除术、节段性切除术、胰体尾切除术、胰十二指肠切除术以及联合脏器切除术等。直径<6 cm、良性、功能性PNET可经腹腔镜手术；有恶性可能者选择开放性手术。直径<2 em的类癌、功能性胰岛细胞瘤无需淋巴结清扫；其余建议行淋巴结清扫。
1．无功能性PNET：局限、无功能性PNET除禁忌证外，应采取手术治疗。对直径>2 cm或有恶性可能者，行R0切除和淋巴结清扫，如胰十二指肠切除、胰体尾切除等；对直径≤2 cm者，可开腹或在腹腔镜下剜除或局部切除。其中肿瘤1～2 cm者应考虑淋巴结清扫，因为肿瘤虽小，但存在淋巴结转移的风险；直径<1 cm的肿瘤常规手术切除尚未达成共识，可选择非手术治疗。直径1—2 cm、非手术治疗者，3年内应严密随访；直径<l cm者也要进行随访。(1)胰岛素瘤：多为良性、单发，家族性多发者居多。手术方式：胰腺体尾部局灶孤立性肿瘤可行摘除术；肿瘤在胰腺实质内或侵犯周围脏器者、肿瘤位于胰头者行胰十二指肠切除术，位于胰体尾者行中央段切除、保留或不保留脾脏的胰体尾切除术。(2)胃泌素瘤：手术方式依据术前定位和剖腹探查所见而定。隐匿性胃泌素瘤可严密随访或行十二指肠切开探查，发现肿瘤行术中超声引导下摘除或局部切除，并切除十二指肠周围淋巴结。胰头部胃泌素瘤、外生性且不邻近胰管者，行摘除术+淋巴结清扫；位于深部或具侵袭性、或紧靠主胰管，行胰十二指肠切除术；位于胰体尾时行伴或不伴脾切除的胰体尾切除术。(3)胰高嫣撬亓觯憾辔恶性。位于胰头者行胰十二指肠切除+淋巴结清扫；位于胰体尾并累及区域淋巴结伴钙化者，行远端胰腺切除+淋巴结清扫+脾切除术；直径<2 cm的外周型胰高血糖素瘤少见，考虑摘除或行局灶切除+淋巴结清扫。(4)VIP瘤：肿瘤位于胰体尾者行胰体尾及脾切除和淋巴结清扫妫恢琢鑫挥谝韧氛咝幸仁二指肠切除、淋巴结清扫术；直径<2 cm的外周型VIP瘤少见，行摘除或局切术、淋巴结清扫术。(5)罕见肿瘤：生长抑素瘤、ACTH瘤、甲状旁腺激素相关蛋白瘤和PP瘤的治疗方法类似于无功能性肿瘤。直径<2 cm的表浅肿瘤行摘除术、酌情区域淋巴结清扫，或嫣逦睬谐、酌情区域淋巴结清扫和脾切除。胰腺实质内、直径>2 cm或侵袭性肿瘤，位于胰头者行胰十二指肠切除术；位于胰体尾者行胰体尾+脾切除术。直径>2 cm或有恶性表现者，应整块切除(R0切除)和区域淋巴结清扫。
2．功能性PNET：伴代谢性症状(如低血糖等)的PNET、无论肿瘤大小都应切除。直径<2 cm的外周PNET行开腹或腹腔镜摘除、局部切除或保留脾脏的胰体尾切除术；直径>2 cm者，应行RO切除(包括邻近器官)和区域淋巴结清扫术，位于胰头d行胰十二指肠切除术，位于胰体尾者行胰体尾加脾或保留脾脏的手术。
3．肝转移瘤：对于原发胰腺肿瘤为Gl或G2级、可切除的局限性肝转移瘤，最佳方案是I期或Ⅱ期根治性切除原发和转移肿瘤；需行胰十二指肠切除和肝切除时，应考虑先行肝切除来降低由于胆道系统可能污染而导致的肝周败血症的风险。切除术可使临床受益。但大部分转移者均会复发，进一步切除或行消融术是可行的，部分患者复发后仍可获得长期生存，10年总生存率为59．4％。姑息性手术的疗效不理想，但切除90％的肿瘤有助于减轻局部症状并改善系统性治疗的疗效。肝移植仅作为研究性治疗而非常规治疗手段，对于原发灶已切除、不伴肝外转移、其他手段症状难以控制的年轻患者，肝移植可作为一种治疗选择。
4．特殊情况的处理：(1)出现梗阻、出血等并发症时，可急诊切除原发灶(姑息性切除)。(2)胰十二指肠切除后发生肝转移，欲行肝切除、消融、化疗栓塞治疗时，可增加败血症、肝脏和肝周脓肿的风险，应慎重处理。(3)局部复发、孤立转移或新辅 治疗后肿瘤缩小者，切除前需有较好的身体状况。(4)局部原因引起或激素过量分泌导致的症状，可通过大部切除肿瘤(>90％)来缓解。(5)无法手术者，无论是否有远处转移，均需经验丰富的医师指导如何治疗。(6)对无症状的晚期患者，行减瘤术尚存争议。(7)伴MEN-1的胃泌素瘤、胰岛素瘤、无功能性PNET外科治疗的疗效尚不明确；伴MEN．1的胰岛素瘤建议行胰头肿瘤剜除术的远端胰腺切除术；伴MEN．1的胃泌素瘤建议行胰十二指肠切除术、常规多发性肿瘤切除和淋巴结清扫术；减瘤术(>2—2，5 cm)有助于控制症状(胰岛素瘤)和降低转移风险(胃泌素瘤)。
五、PNET的非手术治疗
进展期PNET多无法切除。对无症状、肿瘤负荷较小、疾p较稳定的无法切除者，每3—12个月复查肿瘤标志物和影像学检查，密切观察，直到疾病明显进展时开始治疗。
有症状的无法切除、肿瘤负荷重、明显疾病进展者，可用靶向药物(依维莫司或舒尼替尼)、细胞毒性化疗药物或奥曲肤治疗(均为2A类证据)。
(一)内科治疗
无症状且无法手术者，出现疾病明显进展或有症状无法手术者，需经验丰富的医师判断后考虑治疗方式。
1．靶向治疗：苹果酸舒尼替尼(索坦)和依维莫司对晚期和进展期PNET有效，可提高患者的无进展生存时间(progression—free survival，PFS)。
苹果酸舒尼替尼：剂量37．5 mg，口服，1次／d，治疗组和对照组的中位PFS分别为11．4和55个月(P<0．001)。毒副反应包括疲劳和偶发心肌梗死等。
依维莫司：是进展期、不可切除、局部晚期或转移性PNET患者的一线用药，剂量10 mg，口服，1次／d，治疗组和对照组拐叩闹形PFS分别为11和4．6个月(P<0．001)。毒副反应包括口腔炎和高血糖，偶可发生肺炎。
2．生长抑素类似物治疗：大部分PNET和有激素相关症状者应接受生长抑素类似物等刮锟刂浦⒆础Ｎ藜に叵喙刂⒆吹SRS阳性者也应考虑接受生长抑素类似物等药物治疗(2B类证据)。奥曲肽可延长治疗的主要终末时间点，适用于分化好(G1和G2级)、转移性、SRS阳性、生长抑素类受体阳性者。
奥曲肽：是PNET的基础抗肿瘤药物，适用于局部不可切除、转移者，可与其他抗肿瘤药物联合使用。短效奥曲肽，剂量0．1 mg，皮下注射，3次／d；或长效奥曲肽20一30 mg，肌内注射，每4周1次。必要时可增加给药剂量和频率。应用长效奥曲肽时可加入短效奥曲t。
兰瑞肽：用于NET的证据有限，尚缺乏安慰剂对照研究，且国内尚未批准用于PNET的治疗。
帕瑞肽：是新型生长抑素类似物，对SSTRI、SSTR2、SSTR3和SSTIL5均有较高的结合力，尤其是对SSTRl和SSTR5的结合力是奥曲肽的30—40倍。尚无帕瑞肽治疗PNET的大规模临床研究，但已有用于PNET的临床经验。
生长抑素类似物治疗的毒副反应有恶心、骨髓抑制、肾功能损害和轻度脱发；晚期毒副反应有骨髓增生异常综合征、急性白细胞增多症、致死性肾功能衰竭和肝功能衰竭。长期接受奥曲肽治疗者，建议行胆囊切除。
3．化疗：无法手术、进展期、高分化、肝转移者，可采用链脲霉素+氟尿嘧啶和(或)阿霉素方案。链脲菌素+多柔比星方案是标准的一线化疗方案，但毒性较大；且链脲菌素在中国尚未上市。转移性PNET可用替莫唑胺与卡培他滨方案。
无法切除或转移性PNET可选择细胞毒性化疗药物(2A类证据)。美国食品药品监督管理局对进展期PNET推荐使用链脲佐菌素，阿霉素+链脲佐菌素有69％的煞从β屎蜕存受益，氟尿嘧啶+阿霉素+链脲佐菌素有39％的客观反应率。Ⅱ期临床试验的结果显示，卡培他滨+奥沙利铂对分化差的NET有23％的反应率，分化好者的反应率为30％。可酌情选用。
替莫唑胺可单独或联合其他药物治疗进展期PNET，影像学显示可有70％的反应率，患者的中位PFS为18个月；替莫唑胺和卡培他滨联合应用有61％的反应率。
替莫唑胺联合i伐单抗，有1／3的患者可获得影像学反应，毒性可以耐受。
4．干扰素治疗：治疗的增量效应较低、不良反应重、耐受性差，应用已越来越少。
(二)局部治疗
对于无法手术或无法耐受手术者，射频、激光和冷冻等治疗可明显减轻肝转移灶的肿瘤负荷(2B类证i)，减少激素分泌，改善患者的生活质量。
PNET肝转移可行介入治疗，有效率>50％，肝转移灶无法切除、尤其是无法继续通过生长抑素类似物控制类癌综合征时，可用多柔比星或i铂，症状改善率可达63％一100％，客观有效率为33％～80％(2B类证据)。
不良反应有恶心、呕吐、发热、腹痛和肝功能异常，肝坏死和肝脓肿少见。
(三)放射性核素治疗
放射性核素治疗进展期PNET可能有效，但需随机试验评价其相关受益和毒性。生长抑素受体显像阳性时，可作为一种选择，不良反应发生率低，主要为血液毒性和肾脏毒性。目前仅作为其他手段治疗失败后的选择。
六、PNET的随访
最佳随访间期尚不确定。21％～42％的PNET术后10年内复发，高淋巴结转移率和高Ki-67指数提示复发风险高，应在术后3～12个月复查1次，有症状者复查时间应提前。术后10年内每6～12个月复查1次B超和肿瘤标志物，CT和MRI也可考虑。低度恶性肿瘤随诊频率可降低。SRS和PET不作为常规随访手段。
本指南由中华医学会肿瘤学分会胰腺癌学组(筹)在2012年欧洲神经内分泌肿瘤学会和2013年美国国家T合癌症网络指南等的基础上，参照国际文献，结合我国情况制订。
(张建伟汤小龙整理)
专家组成员(按姓氏笔画排序)：王成锋(中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院腹部外科)；王理伟(上海交通大学附属第一人民医院肿瘤科)；王喜艳(新疆医科大学附属肿瘤医院普通综合外科)；左朝辉(湖南省肿瘤医院胃胰胆道外科)；邢宝才(北京肿瘤医院肝胆外科)；刘荣(s放军总医院肝胆外科)；刘颖斌(}二海交通大学附属新华医院普外科)；牟一平(浙江大学医学院附属邵逸夫医院普外科)；杜立学(陕西省人民医院肝胆外科)；李玉民(兰州大学第二医院普外科)；李杰(“I东大学附属千佛山医院肝胆外科)；李德春(苏州大学附属第一医院普外科)；杨尹s(北京大学第一医院普外科)；吴志勇(上海交通大学医学院附属仁济医院普外科)；沈琳(北京肿瘤医院消化肿瘤内科)；张灏(汕头大学医学院附属肿瘤医院肿瘤研究中心)；陈永亮(解放军总医院肝胆外科)；陈汝福(中山大学附属第二医院普外科)；金政锡(黑龙江省医院普外科)；赵海平(内蒙古医学院附属医院普外科)；郝纯毅(北京肿瘤医院肝胆胰外二科)；郝继辉(天津肿瘤医院胰腺肿瘤科)；胡凯文(北京中医药大学东方医院肿瘤科)；修典荣(北京大学第三医院普外科)；洪德飞(浙江大学医学院附属邵逸夫医院肝胆胰外二科及微创外科)；秦仁义(华中科技大学同济医学院附属杉靡皆旱ㄒ韧饪)；秦成坤(山东省立医院肝胆胰外科)；倪泉兴(复旦大学附属肿瘤医院胰腺肝胆外科)；景鸿恩(青海大学附属医院普外一科)；虞先溶(复旦大学附属肿瘤医院胰腺肝胆外科)；蔡建春(厦门大学附属中山医院胃肠外科)；翟仁友(北京朝阳医院介入科)
(收稿日期：2014-02—19)
来源：中华肿瘤杂志2014年9月第36卷第9期
