抗栓治疗消化道损伤防治中国专家建议(2016・北京)
抗栓治疗消化道损伤防治专家组
动脉粥样硬化性"血管疾病是国人致死和致残的首要病因。规范抗栓治疗是降低心血管病事件的重要措施。无论是抗血小板还是抗凝治疗不可避免地带来出血并发症，又以消化道出血最重要和最常见。出血是冠心病患者死亡的独立危险因素。因此，预防消化道损伤和消化道出血对于长期抗栓治疗患者非常重"。《中华内科杂志》编委会曾组织心内科和消化内科专家于2009年发布《抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识》。并于2012年进行了更新，为临床医生提供了非常实用的指导建议。鉴于新型抗血小板和抗凝药物不断涌现，两个学科的专家2016年1月再次相聚，共同探讨该领域的最新进展，并针对核心问题建议如下。
一、抗血小板治疗进展与消化道出血
冠心病尤其是急性冠状动脉综合征(ACS)的抗栓治疗不断强化。2015欧洲非ST段抬高ACS指南M1增加了新型P2Y12受体拮抗剂普拉格雷和替格瑞洛的推荐，即在阿司匹林的基础上建议加用一种P2Y12受体抑制剂，推荐用于所有无禁忌证、缺血中-高风险患者(如肌钙蛋白升高)不论起始治疗方案如何(包括已服用氯吡格雷)，都应使用替格瑞洛(负荷剂量180 mg，90 mg/d，2次/d)。并首次对双联抗血小板治疗的疗程突破了12个月，即在仔细评估患者的缺血和出血风险后，可考虑在阿司匹林治疗基础上加用P2Y12受体抑制剂治疗>1年。
真实世界的研究显示，消化道是冠心病患者抗栓治疗并发出血最常见的部位。4 184例稳定性冠心病患者随访2年，严重出血的年发生率为0.6%。半数以上BARC(Bleeding Academic Research Consortium)3型出血发"在消化道(54.9%)。来自欧洲的一项注册研究显示，6 212例经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者随访所有的出血事件，30 d内消化道出血比例不到20%，而1年内消化道出血超过30%，长期出血不良反应发生率最常见的t位为胃肠道。
新型P2Y12受体拮抗剂普拉格雷和替格瑞洛均完成了在ACS领域的3期临床研究，与氯吡格雷比较，新型P2Y12受体拮抗剂疗效更优s但出血发生率也较高，普拉格雷和替格瑞洛总出血发生率均升高32%，胃肠道出血发生率普拉格雷升高46%，替格瑞洛升高32%；致命性出血未见明显增加。
双联抗血小板治疗疗程的更新推荐主要基于DAPT(The Dual Antiplatelet Therapy)研究和PEGASUS-TIMI 54(Prevention of Cardiovascular Events in Patients with Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo 0n a Background of Aspirin―Thrombolysis In Myocardial Infarction 54)研究。两项研究结果均提示与标准疗程比较，延长双联抗血小板治疗可增加严重出血发生率。荟萃分析显示，33 435例伴有心肌梗死病史的患者，平均随访31个月显示，延长双联抗血小板治疗(DAPT)减少主要心血管病事件22%，严重出血发生率增加73%(1.85%比1.09%；RR=1.73，95%C/1.19～2.50；P=0.004)，但是致命性出血没有增加(0.14%比0.17%；P=0.75)。对于DAFF 12个月后的选择，可参考基于DAPT研究队-建立的DAPT评分[≥75岁2分，65～74岁1分，<65岁0分，糖尿病1分，吸烟1分，既往心肌梗死或PCI 1分，充血性e力衰竭或左心射血分数(LVEF)<30%2分，心肌梗死1分，静脉移植血管PCI2分，支架直径<3 mm 1分]，有助于筛选可从延长DAPT获益的患者。
建议：消s道出血是冠心病患者抗栓治疗最常见的不良反应。无论是新型P2Y12受体拮抗剂还是延长DAPT疗效均优于传统治疗。但总体出血发生率较高，胃肠道出血发生率也较高，应该基于出血风险合理选择。并重视防范。
二、口服抗凝药物与消化道不良反应
维生素K拮抗剂是长期抗凝治疗的重要措施，其主要问题是因剂量难以预测而出血不良反应较高。直接口服抗凝药物主要针对因子Ⅱ和因子X，其特点是剂量的可预测性更优，以及无需常规监测。氚昴げ⌒姆坎动患者研究的荟萃分析显示，直接口服抗凝药物预防血栓栓塞不劣于或优于华法林，总体出血发生率，尤其是颅内出血明显下降。且直接口服抗凝药物相关出血患者的预后较服用华法林出血的患者更好。但是，直接口服抗凝药物相关的胃肠道出血发生率较华法林升高或未降低43项RCT研究51 578例患者的荟萃分析显示，直接口服抗凝药物与包括华法林和肝素的标准治疗比较，胃肠道出血相对风险增加50%。
直接口服z凝药物部分通过肾脏清除，尤其是达比加群约80%通过肾脏排泄，因此对不同肾功能情况患者应该采用不同剂量。中度以下肾功能不全患者应该选择较低剂z，达比加群110 mg，2次/d或利伐沙班15 mg，1次/d。还需注意的是，达比加群相关的下消化道出血较上消化出血稍多。直接口服抗凝药物临床研究的胃肠道不良反应报告数据分析发现，直接口服抗凝药物相关的胃肠道出血提示胃肠道肿瘤相关，尤其是治疗1个月内发生出血的患者。
临床中更为棘手的情况是患者同时需要长期抗血小板和抗凝治疗，如冠心病患者伴有心房颤动。此时最佳的抗栓治疗策略尚缺乏证据，但是联合抗凝和抗血小板治疗将大大增加出血风险。应该慎重选择抗血小板治疗和抗凝治疗的药物及强度，尽量缩短联合治疗的时间，并预防性给予抑酸药物，保护胃肠道。
建议：直接口服抗凝药物的疗效不劣于华法林。尽管总体出血风险较低，尤其是颅内出血。但是胃肠道出血风险未t明显降低，长期用药患者应该重视防范消化道出血。如需抗凝联合抗血小板治疗应更严格掌握适应证，并重视预防出血。
三、消化道出血导致冠心病患者病死率增加
出血是冠心病患者死亡的独立危险凶素，且非血管穿刺部位出血相关的死亡风险更高。出血导致冠心病患者病死率增加的机制较为复杂，包括出血导致低血压和交感激活、心率增快和心律失常；因出血导致停用抗栓药物；输血相关的炎症激活和血栓形成倾向等。输注红细胞可增加血小板P-选择素的表达和聚集活性。随机对照研究显示，921例严重急性消化道出血的患者，随机接受严格输血策略(血红蛋白<7 g/L)或宽松输血策略(血红蛋白<9 g/L)，结果6周患者的存活率在严=输血策略较高。
建议：出血是冠心病患者死亡的独立危险因素。出血后输血应该采取谨慎的策略。
四、质子泵抑制剂(PPI)是心肌梗死的一项独立危险因素
近年有研究表明，PPI是心肌梗死的一项独立危险因素，与是否使用氯吡格雷及高龄无关。其可能机制是：PPI抑制二甲基精氨酸氨基水解酶(DDAH)的活性，DDAH可代谢非对称二甲基精氨酸(ADMA)，ADMA是一氧化氮合酶(NOS)内源性竞争性抑制剂，ADMA增多使NOS受抑制，从而抑制L-精氨酸代谢t一氧化氮和瓜氨酸，使一氧化氮产生减少进而减少血管舒张功能，使心肌梗死发生的危险性增加。也有一些研究认为PPI可影响心血管系统的血液动力学或t致一些营养成分吸收障碍如维生素B12，进而增加心血管不良事件。鉴于PPI是心血管事件独立的危险因素，临床医师在使用PPI时均应评估患者心血管风险。
建a：鉴于PPI是心肌梗死的一项独立危险因素。对有心血管高危因素的人群。选择PPI时要慎重。
五、PPI与氯吡格雷之间的相互作用
对于PPI联合氯吡格雷是否影响其抗血小板作用从而导致心血管事件的增加的研究证据并不一致。药代动力学的体外研究和血小板活性的检测多支持此观点，而临床随机对照试验COGENT(the Clopidogrel and the Optimization of Gastrointestinal Events Trim)中，PPI联合氯吡格雷组与单用氯吡格雷组相比，两组心血管不良事件的发生率并无统计学差异。替代终点与临床终点的不一致，造成了临床用药的困惑。但可以明确的是，PPI缀下冗粮窭卓梢越档吐冗粮窭紫喙氐南化道黏膜损伤，明显降低消化道出血风险。
2013年美国关于胃食管反流病(GERD)的指南中指出：对于同时服用氯吡格雷的GERD患者，并不需要改变PPI处方，因为并无PPI增加心血管事件危险性的证据(s烈推荐，高级别证据)。
最近发表的一篇关于服用氯吡格雷的患者联合/不联合PPI其消化道出血和心血管事件发生率的荟萃分析中，总体分析显示与单用氯吡格雷组相比，PPI联合氯吡格雷组显著增加了心血管不良事件的发生率(总死亡率、支架内血栓形成、心肌梗死、ACS等)；而如仅选择RCT研究和倾向评分匹配(PSM)研究，除心肌梗死事件外，两组心血管不良事件的发生率差异并无统计学意义；但在消化道出血方面，联合PPI均使患者获益；临床证据等级高的RCT和PSM的研究尚无PPI降低氯吡格雷作用的临床证据，而临床证据等级相对较低的病例对照研究等则证实二者之间存在统计学差异，可能原因是证据等级低的研究存在选择偏差和患者基线特征的不同，e及患者基因多态性等影响。
对于长期使用氯吡格雷的患者，虽然没有PPI与氯吡格雷相互作用而增加其心血管风险的RCT研究证据，但不能排除PPI本身有增加其心血管风险的作用，因此，要充分评估患者的心血管风险和消化道风险，权衡利弊。当获益大于风险时，如果没有绝对拷忌证，可以考虑应用PPI减少消化道损伤。
建议：现有的临床研究尚不能证实联合PPI增加服用氯吡r雷患者的心血管事件或总死亡率，但PPI可使服用氯吡格雷的患者在降低消化道出血风险方面获益。
六、服用氯吡格雷患者需要联合使用PPI的选择及疗程
从药理学角度看氯吡格雷为前体药物，必须经CYP2C19代谢为有活性的产物才能抑制血小板。而奥美拉i既是CYP2C19的底物，又是CYP2C19的强效抑制剂，与氯吡格雷同服，彼此既可发生竞争性抑制CYP2C19，也可直接抑制CYP2C19，减少氯吡格雷代谢为有活性的产物，从而降低其抗血小板作用；如患者携带CYP2C19+2，其表型药酶则几无活性，即所谓氯吡格雷“低反应”。2009年美国食品药品管理局建议“服用氯吡格雷的患者需要联合使用PPI时，应尽量避免使用奥美拉唑及埃索美拉唑。”埃索拉唑与奥美拉唑的药物说明书中也指出避免与氯吡格雷联用。因此对于临床医师，应遵循药物说明书，尽量选择没有争议的PPIH。
长期应用PPI可能会导致高胃泌素血症、维生素B12吸收障碍、低镁血症、骨质疏松、骨折、小肠细菌过度增殖、获得性肺炎等。但对于需要长期PPI治疗的患者来说，使用最小有效剂量并且有明确的临床适应证。PPI是一个相对安全的药物，其治疗的益处远远超过其风险。
建议：药理学研究证实不同PPI对氯吡格雷抗血小板作用的影响存在差异，但尚无临床预后终点研究证据，对于服用氯吡格雷的患e。临床医师应遵循药物说明书，选择没有争议的PPI；建议根据患者具体情况。决定PPI联合应用的时间，高危患者可在抗血小板治疗的前6个月联合使用PPI，6个月后改为H2受体拮抗剂(H2RA)或间断服用PPI。
七、长期抗血小板/抗凝治疗的患者如何行内镜检查及进行有创操作
使用抗凝/抗血小板药物的患者进行内镜下活检或治疗时，首先应明确适应证，其次应评p患者心血管病风险及内镜操作出血的风险。心血管病低危而出血风险较高的患者应至少停用抗血小板药5 d；心血管病高危(如药物洗脱支架植入后1年内)且出血风险也较高的患者，可进行内镜检查，但要尽量避免取活检或内镜治疗；心血管病高危而出血风险较低的患者可不停用抗血小板药物。所有患者均要全面评估内镜治疗的"益和风险。对于必须行内镜治疗的患者，应在内镜治疗充分止血后确认没有出血时再结束内镜检查，并密切监测，以便早期发现再出血。同时注意在内镜检查或治疗前准备好血小板，必要时术中输注血小板。
对于接受抗血小板治疗的患者，消化道出血是一个相对常见的并发症，且与缺血性事件和死亡率增加有关。到目前为止，关于接受氯吡格雷/双联抗血小板治疗的患者进行胃肠内镜下操作出血风险的研究仍很少，且证据等级较低。早期内镜检查对于胃肠道出血的早期诊断和治疗非常有价值。除非有危及生命的出血，在内镜止血后应立即恢复z血小板治疗。然而，目前没有证据支持指南所推荐的在高风险操作前停用氯吡格雷至少1周的建议。此外，在血栓栓塞高危的患者中，停用抗血小板治疗可z带来灾难性的后果。因此，在此情况下临床决策应视具体情况而定。
直接口服抗凝药物应用逐渐增多，z其并发出血后的处理经验较少。因此，在行内镜检查或治疗前均要注意停药时间。强烈建议消化科/内镜医师与心血管医师、神经科医师、血管外科医生或z层医生共同决策抗栓治疗策略。可参考国内外对于“长期使用抗血小板药物/抗凝药物的患者，行内镜检查并进行有创操作的建议或指南”。
建议：长期使用抗血小板药物/抗凝药物的患者。应充分评估心血管病及消化道出血的风险，权衡利弊，进行内镜下检查或治疗。
八、消化道出血后重启抗栓治疗的时机
发生消化道出血后，经过积极治疗患者情况稳定后，所有患者应该考虑尽早恢复抗栓治疗。因长期中断抗栓治疗将明显增加心血管不良事件的风险。一项美国的回顾性研究分析了2005--2010年因心房颤动抗凝治疗发生消化道出血的1 329例患者。出1定义为血红蛋白下降2 g、肉眼可见或胃镜证实的出血，患者平均年龄为76岁。其中49.1%的患者重启华法林治疗，与出血稳定后30 d比较，7 d后重启抗凝治疗明显降低死亡率且未增加出血。丹i注册研究对4 602例平均年龄78岁的心房颤动患者发生消化道出血出院后随访2年，其中27.1%的患者未进行抗栓治疗；重启抗凝和抗血小板治疗的患者总死亡率、血栓栓塞的发生率均较低，其中12%的患者再次发生消化道出血。
建议：抗栓治疗患者消化道出血稳定后，应该尽快恢复抗栓治疗，治疗时机应个体化处理，充分治疗下1周可能是合理的选择。
专家组名单(按姓氏汉语拼音排序)：陈步星(首都医科大学附属北京天坛医院心内科)；陈曼湖(中山大学附属第一医院消化科)；崔荣丽(北京大学第三医院消化科)；房静远(上海交通大学医学院附属仁济医院消化科)；胡大一(北京大学人民医院心脏中心)；林三仁(北京大学第三医院消化科)；刘梅林(北京大学第一医院老年病内科)；刘玉兰(北京大学人民医院消化科)；钱家鸣(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院消化科)；沙卫红(广东省人民医院{肖化科)；孙艺红(中日友好医院国际医疗部)；孙忠实(海军总医院药荆科)；王效增(沈阳军区总医院心内科)；吴学思(首都医科大学附属北京安贞医院心内科)"严晓伟(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院心内科)；张抒扬(中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院心内科)；张澍田(首都医科大学附属北京友谊医院消化科)；周丽雅(北京大学第三医院消化科)；周玉杰(首都医科/学附属北京安贞医院心内科)；邹多武(上海长海医院消化科)
执笔：孙艺红、崔荣丽
参考文献：略
文章摘自：中华内科杂志2016年7月第55卷第7期
