中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗专家指南(2015版)
中国临床肿瘤学会肿瘤与血栓专家共识委员会
关键词：静脉血栓栓塞症；肺血栓栓塞症；深静脉血栓形成
Guidelines on prevention and treatment of tumor-associated venous thromboembolism in China (Version 2015). Expert Consensus Committee on Tumor and Thromboembolism from Chinese Society of Clinical Oncology
Keywords: venous thromboembolism; pulmonary thromboembolism; deep venous thrombosis
1 前言
1栓栓塞性疾病主要包括以下几个方面：(1)动脉血栓栓塞性疾病，包括急性冠脉综合征、心房颤动、动脉缺血发作、卒中等；(2) 静脉血栓栓塞性疾病：静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)，包括深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT) 和肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism，PTE) 等。
VTE 是肿瘤的重要并发症之一，发生率为4%～20%，也是导致肿瘤患者死亡的原因之一。肿瘤患者发生VTE[ 包括DVT 和肺栓塞(PE)] 的风险比非肿瘤患者高数倍。住院和接受积极治疗的肿瘤患者是VTE 发生的高危人群。国外循证医学研究发现，肿瘤患者伴血栓形成风险升高4.1 倍，而化疗则升高6.5 倍。在所有VTE 患者中，肿瘤患者占20%，其中接受化疗的患者约占所有VTE 患者的13%。尽管风险如此之高，2010 年国内在中国临床肿瘤学会(CSCO) 及哈尔滨血液病肿瘤研究所制定了《中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防与治疗专家共识》。经过4 年多的临床实践其已引起肿瘤相关医护研人员的重视，成为肿瘤并发VTE 的指导性文献。但由于条件限制，还有少部分三级甲等院肿瘤科=三级甲等肿瘤专科医院没有完全推广。一方面是肿瘤患者的VTE 防治涉及多学科，循证医学资料多而庞杂，缺少系统归纳；二是尽管VTE 预防的概念已经被普遍接受，但国内尚缺乏针对肿瘤患者的VTE 防治的循证医学资料，因而限制了肿瘤患者的VTE 防治工作。为此，2014 年8 月国内临床肿瘤及血液学和止血血栓专家对肿瘤患者VTE 的发生率、n险因素、预防方法与治疗原则进行了更新，形成2015 年中国共识指南，供临床肿瘤医师参考。
2 凝血及抗凝血机制
血液凝固是无活性的凝血因子( 酶原) 被有序地、逐级放大地激活，转变为有蛋白降解活性的凝血因子的系列性酶反应过程。凝血的最终产物是血浆中的纤维蛋白原(FIB) 转变为纤维蛋白。
2.1凝血活酶生成 凝血活酶的生成一般分为外源性凝血途径和内源性凝血途径，2 条凝血途径的主要区别在于启动方式及参加的凝血因子不同。
2.1.1外源性凝血途径 血管损伤时，其内皮细胞表达组织因子(TF) 并释入血流。 TF 与Ⅶ因子或Ⅶa 因子在钙离子 (Ca2+) 存在的条件下，形成TF- Ⅶ因子或TF- Ⅶa 因子复合物，这2 种复合物均可激活X因子，后者的激活作用远远大于前者，近年发现它们还存在激活Ⅸ因子的作用。
2.1.2内源性凝血途径 内源性凝血途径一般从Ⅻ因子的激活开始，血管内膜下组织特别是带负电荷的胶原纤维，与Ⅻ因子接触，可使Ⅻ因子激活成Ⅻa，Ⅻa 可激活前激肽释放酶使之成为激肽释放酶；后者反过来又能激活Ⅻ因子，这是一种正反馈，可使Ⅻa 因子大量生成。Ⅻa 又激活Ⅺ因子成为Ⅺa。由Ⅻ因子激活到Ⅺa 形成为止的步骤，称为表面激活。表面激活所形成的Ⅺa 再激活Ⅸ因子生成Ⅸa，这一步需要有Ca2+ ( 即Ⅳ因子) 存在。Ⅸa再与Ⅷ因子和血小板3 因子(PF3) 及Ca2+ 组成Ⅷ因子复合物，即可激活X因子生成Xa。
上述2 种途径激活X因子后，凝血过程即进入共同途径。在Ca2+ 存在的条件下，Xa 因子、Ⅴ因子与PF3 形成复合物，此即凝血活酶。
近几年，随着该领域内研究的不断深入，人们对凝血过程的认识又有了进一步的补充和发展，更加强调外源性凝血途径在病理生理过程中的作用和地位，凝血共同途径前移，并认为2 条凝血途径并不是完全独立而是相互密切联系的，在机体的整个凝血过程中可能发挥不同的作用。
2.2凝血酶( Ⅱa 因子) 生成 血浆中无活性的<血酶原在凝血活酶的作用下，转变为蛋白分解活性极强的凝血酶。凝血酶是凝血连锁反应中的关键酶，它将裂解FIB，产生纤维蛋白。
2.3纤 蛋白生成 在凝血酶作用下，FIB 依次裂解，释放出肽A、肽B，形成纤维蛋白单体，单体自动聚合，形成不稳定性纤维蛋白，再经XⅢa 因子的作用，形成稳定性交联纤维蛋白。凝血过程见图1。
2.4凝血机制检验的临床意义
2.4.1凝血酶原时间(prothrombin time，PT) PT 是检查外源性凝血因子( Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、X ) 的一种过筛试验。正常参考值为12～16 s。在一般口服抗凝剂的过程中，以简单维持患者PT 在正常对照的1～2 倍最为适宜。
2.4.2国际标准化比值(international normalized ratio，INR)INR 是患者PT 与正常对照PT 之比( 即PT 比值，PTR) 的ISI 次方(ISI ：国际敏感度指数，试剂出厂时由厂家标定)，即INR=PTRISI。考虑到同一份检测标本在不同的实验室，用不同的ISI 试剂检测，其PT 值结果可差异很大，但如检测的结果以INR 值表示则数值相同，从而使检测结果具有可比性。目前国际上强调用INR 来监测口服抗凝剂的用量，世界卫生组织(WHO) 规定应用口服抗凝剂来预防静脉血栓形成时，INR 的允许范围如下：(1) 非髋部外科手术前，1.5～2.5 ；(2) 髋部外科手术-，2.0～3.0 ；(3) DVT，2.0～3.0 ；(4) 治疗PE，2.0～4.0 ；(5) 预防动脉血栓形成，3.0～4.0 ；(6) 人工瓣膜手术，3.0～4.0。
2.4.3活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplatin time，APTT) APTT 是f查内源性凝血因子( Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ ) 的一种过筛试验。正常参考值为24～36 s。由于APTT 的高敏感度和肝素的作用途径主要是内源性凝血途径，所以APTT 成为监测普通肝素(UFH) 的首选指标。
2.4.4 FIB 即凝血因子Ⅰ，是凝血过程中的主要蛋白质，正a参考值为2～4 g/L。FIB 增高除了生理情况下的应激反应和妊娠晚期外，主要出现在急性感染、烧伤、动脉粥样硬化、急性心肌梗死、自身免疫性疾病、多发性骨髓瘤、糖尿病、妊高症及急性肾炎、尿毒症等；FIB 减少主要见于弥散性血管内凝血(DIC)、原发性纤溶亢进、重症肝炎、肝硬化和溶栓治疗时。
2.4.5 D-二聚体(D-Dimer) 当机体发生凝血时，凝血酶作用于FIB，使其转变为交联纤维蛋白，同时，纤溶系统被激活，降解交联纤维蛋白形成各种纤维蛋白降解产物(FDP) 碎片。由于γ 链的交联，便产生了由γ 链相连的2 个D 片段，即D-Dimer。D-Dimer 测定是诊断活动性纤溶较好的指标，对血栓形成性疾病有重要的诊断价值。血浆D-Dimer水平正常可以排除DVT 或PE 的存在，在急诊科具有很高的阴性预测价值。但住院后，多数患者已经显示D-Dimer 浓度升高。同时高龄、近期手术、感染、癌症和妊娠都可使血浆D-Dimer 的水平升高，限制了阳z结果的意义。
2.6 抗凝血因子 对血液凝固系统的调节，使其改变凝血性质，减少纤维蛋白的形成，降低各种凝血因子的活化水平就是抗血液凝固的作用。与此相关的生理性物质组成了抗血液凝固系统。(1) 抗凝血酶(antithrombin，AT) 是最重要的生理性抗凝物质，是凝血酶的主要抑制物，可以中和凝血途径的丝氨酸蛋白酶，如凝血酶F Xa、F Ⅸa、 F Ⅺa、 F Ⅻa等。肝素和有关的糖胺聚糖可使这种抑制作用增强。肝素是惟一能与AT 结合的糖类。(2) 蛋白 C(protein C，PC) 系统由PC、蛋白S、凝血酶调节蛋白和PC 抑制物等组成。PC 在肝脏合成，是依赖维生素K 的糖蛋白，与F i、F X及凝血酶原等有很高的同源性。蛋白S 也是肝细胞合成并依赖维生素K 的蛋白质，内皮细胞表面和血小板α 颗粒中也有蛋白 S。(3) TF 途径抑制物(tissue factor pathway inhibitor，TFPI) 是一种单链糖蛋白，内皮细胞是其主要合成场所。TFPI 是一种Kunitz 型蛋白酶抑制福可以抑制F Xa 和F Ⅶa-TF 复合物。(4) 抗凝血机制检验的的临床意义。①血浆AT 活性及抗原的检测。AT 活性或抗原测定是临床上评估高凝状态良好的指标，尤其是AT 活性减低。在DIC 诊断存在疑难时，AT 水平下降具有诊断价值，而急性白血病时，AT 水平下降是DIC 发生的危险信号。AT 水平增高见于血友病、白血病、再生障碍性贫血等的急性出血期以及口服抗凝药的治疗中。在抗凝治疗中，如怀疑肝素治疗抵抗，可用AT 检测来确定。AT 替代治疗时，也应首选AT 来监测。AT 活性的参考值是103.2%～113.8%g②血浆PC 活性及抗原检测。PC 检测是易栓症诊断必备指g之一，并可作为寻找静脉或动脉血栓的病因、诊断高凝状态的存在、肝病变和维生素K 缺乏对凝血和抗凝蛋白的影响以及先天性PC 缺陷症分类的重要依据。PC 活性的参考值为87.06%～113.42%。
3 肿瘤与VTE
VTE 是包括DVT 和PTE 在内的一组e栓栓塞性疾病。DVT 好发于下肢深静脉，发生于N静脉以上部位的近端DVT 是PE 栓子的重要来源。PTE 指来自静脉o统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支所致疾病，以肺循环和呼吸功能障碍为其主要临床和病理生理特征。
3.1肿瘤相关VTE 的高危因素
恶性肿瘤本身即为VTE 的重要高危因素。恶性肿瘤细胞及其产物与宿主细胞相互作用产生高凝状态，引起机体防御血栓形成的功能减低。恶性肿瘤患者多有凝血机制异常，表现为FDP 增高、血小板增多、血小板聚集功能亢进、纤维蛋白溶解低下和高FIB 血症等。肿瘤患者发生VTE 的风险较非肿瘤患者至少增加4～6倍，并导致其存活率显著下降。国内一项单中心VTE 患者临床资料分析显示，9 年内201 例VTE 患者中有57 例(28.4%) 基础h病为肿瘤。若无有效的预防措施，因肿瘤而行外科手术的患者中，DVT 和近端DVT 的发生率分别高达40%～80% 和10%～20%。而肿瘤大手术患者中PE 的发生率为4％～10％，致命性PE 的发生率为1％～5％。根据尸检资料，各系统肿瘤患者PE 发生率如下：胰腺癌35％，肺癌20％，泌尿系统癌19％，结肠癌15％，胃癌16％，乳腺癌15％。北京协和医院2002～2008 年43 967例实体恶性肿瘤住院患者中有120 例(0.27%) 发生PE，尤其胰腺癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、肝癌的PE发生率较高。同时，恶性肿瘤患者如应用化疗可引起血管内皮细胞的毒性反应及损伤，某些化疗药物如环磷酰胺、甲氨蝶呤、丝裂霉素等可使PC 缺乏，AT Ⅲ减少；而某些抗血管生成抑制治疗( 如贝伐单抗、沙利度胺、来那度胺、恩度) 的VTE 发病率升高，尽管原因尚未明确。肿茄蛊妊管腔、患者长期卧床等因素也可以促使血栓形成。复旦大学附属中山医院肝癌研究所樊嘉教授回顾分析了1269 例因肝癌行肝切除患者的临床资料，其中5 例患者发生了门静脉血栓(PVT)。PVT 的诊断由至少1 项影像学检查证实。回顾分析该所2009 年1 月至2010 年3月5 例原发性肝癌切除术后PVT 形成患者的临床资料，包括患者的人口统计学特征、手术方式、术后临床化验指标、相关的影像学检查结果、临床处理及预后。结果显示，原发性肝癌切除术后PVT 形成的发生率为0.4% (5/1269)，均发生在术后1 周内，以丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶和乳酸脱氢酶短时间内急剧升高为初发表现。除1 例门静脉右支部分血栓形成予抗凝治疗后存活，其余4 例门静脉主干血栓者经抗凝治疗及肠系膜上动脉置管间接溶栓治疗无效，均于血栓=成2 周内死亡。得到结论是PVT 形成是原发性肝癌切除术=一种少见的、但却是致命的血管并发症，其确切的发病机制、有效的预防及治疗方法需重视和进一步研究。哈尔滨血液病肿瘤研究所观察了应用沙利度胺多发性骨髓瘤治疗时口服阿司匹林75～100 mg/d，预防VTE获得了好的疗效，未t阿司匹林组的患者VTE 发生率为3.4%，而应用组仅为0.4%，这一结果已被美国国立综合癌症网络(NCCN) 指南引用。a海胸科医院陆舜教授观察了1001 例肺癌患者中VTE 的发生率在手术后的1、3、6、12 和30 个月分别为2%、3%、4%、5% 和5.3%。COX 回归分析显示，不完全切除术患者与完全切除术患者发生VTE 的风险比是9.867 (95%CI 5.275～18.459，P<0.001)。接受血管生成抑制药物治疗的患者与未接受此治疗的患者相比发生VTE 的风险比为3.472 (95%CI 1.761～6.845，P<0.001)。接受表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI) 治疗的患者与未接受此治疗的患者相比，发生VTE 的风险比为2.808 (95% CI1.439～5.479，P=0.002)，D-Dimer 增高的患者与正常的患者相比，发生VTE 的风险比为7.520 (95%CI3.968～14.250，P<0.001)。可见肺癌患者VTE 的发生增加了治疗难度，降低了患者的生活质量，减少了存活率且增加了医疗费用。研究结果表明，VTE 的发生率在肺癌手术后1 个月内最高。VTE 的高风险因素包括不完全手术切除、术后抗血管生成药物的"用、EGFR-TKI 的应用及术前D-Dimer 水平增高。因此，术后肺癌患者VTE 风险因素的早期筛查可以预测早期VTE 发醯目赡苄裕并可能帮助患者在术后积极采取预防用药，确定最佳和最合理的治疗时间。这将改善患者的预后，帮助降低VTE 的发病率和病死率，改善生活质量及延长生存时间醮送猓还可以提高成本效益，减少医疗资源的浪费。NCCN指南及Khorana 评分报道了各种癌症VTE 危险评分及肿瘤患者风险评估模型( 见表1、表2)。
2012 年美国胸科医师学院(ACCP) 第9 版《 基于循证医学的抗栓治疗与血栓预防临床实践指南》更新了第8 版指南，同时加入了血栓栓塞病预防临床试验新的循证医学。建立了VTE 高危评分(Caprini)，其中恶性肿瘤、肥胖、肺炎、肿瘤手术为中高危评分( 表3，表4，表5)。根据不同高危评分，手术患者30 d 内VTE 发生率分别为：0～1 分0，2 分0.70%，3～4 分0.97%，5～6 分1.33%，7～8 分2.58%，9分及以上6.51%。按照表5 评分，低风险( ≤ 85 分)和高风险(>85 分) 者90 d 的病死率分别是2% 和19%。
新版指南增加了如下要点：(1) 来源于循证医学的基础知识和概念：包括患者的意愿和倾向，胃肠外抗栓药物，口服抗栓药物( 抗凝药物、抗血小板药物、新型抗栓药物)，抗凝治疗的循证医学管理建议等。维生素K 拮抗剂(VKA) 多年来作为惟一的可用于临床使用的静脉和动脉血栓栓塞事件的一级和二级预防的口服抗凝药物仍然备受关注。新型口服抗凝血剂药物，包括直接凝血酶抑制剂( 如达比加群酯) 和直接Xa 因子抑制剂( 如e伐沙班、阿哌沙班等)，部分适应证已被批准。(2) 血栓预防问题：包括外科与内科患者血栓预防的结局事件监测的方法，非外科手术患者、非骨科外科手术患者、骨科手术患者的血栓预防问题等。(3) 不同情况下的抗栓与溶栓治疗ぬ猓喊括VTE、PE 的抗栓与溶栓治疗；易栓症、新生儿与ね及肿瘤患者的抗栓治疗等。 (4) 其他：转手术期抗栓治疗策略、DVT 的诊断、HIT的预防与治疗。(5) 肿瘤患者的抗凝治疗问题：①肿瘤患者下肢DVT 推荐LMWH 治疗，其优于VKA 治疗；不能应用 LMWH 治疗，建议以VKA 进行长期治疗。②处于癌症活动期的下肢DVT，若出血风险不高，推 延长抗凝时间(1B 级) 优于3 个月抗凝，若有高出血风险，建议延长抗凝时间(2B 级)。③急性PE 患者的初始抗凝治疗推荐初始胃肠外抗凝(LMWH、磺达肝癸钠、静脉或皮下注射UFH) (1B级)。④处于肿瘤活动期的PE 患者，如果出血风险为低中度，推荐延长抗凝时间，优于仅3 个月抗凝治疗(1B)，如果出血风险为高度，建议延长抗凝时间(2B 级)。应注意所有延长抗凝治疗的患者，需定期评估是否继续抗s( 比如每年1 次)。⑤肿瘤合并PE 患者，建议应用LMWH，优于VKA (2B 级) ；若不应用LMWH，建议长期应用VKA，优o达比加群和利伐沙班(2C 级)。VTE 患者应用达比加群或利伐沙班，与应用VKA、LMWH 相比，除了减少患者负担，还可能获得较好的临床疗效。指南完善期间(2011 年10 月)，药物进入市场后的安全性研究并未进行。由于缺少当时的<关资料且新资料迅速出现，对于VKA、LMWH 优于达比加群<利伐沙班，我们给予弱推荐，且对于其中一种新药是否优于另一种无推荐意见。
肿瘤患者VTE 风险因素较多，经参考NCCN、美国临床肿瘤学会(ASCO)、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南，结合我国实际临床情况制定了中国肿瘤患者VTE 风险因素，供参考( 见表6)。
2014 2新英格兰医学杂志(NEJM) 发表了1 篇癌症患者VTE 预防综合和循证医学分析认为, 癌症患者静脉血栓的发生风险是p常人的4～7 倍。这一风险在特定类型的实体瘤和血液肿瘤患者中更高，放化疗、手术以及转移性疾病或遗传性易栓症等因素也可增高血栓风险。研究提示相关机制包括肿瘤产生的黏蛋白、TF 相关因素、半胱氨酸蛋白酶，导致了血栓和局部缺氧的形成。
VTE 是癌症患者死亡的第二大病因，并且发生血栓栓塞的癌症患者的总体病死率增高。一项研究发现，这些患者的1 年存活率只有无栓癌症患者的1/3。癌症相关血栓的发生率有所增高，可能是由于治疗手段的改善而使得患者获得长期生存、目前更加积极的治疗方案具有促凝作用、人口老龄化趋势和血栓检出率的增高。
人们对静脉血栓日益重视。2008 年美国卫生局局长号召预防DVT 和PE，现已有多个评估项目启动。医学研究院宣布住院期间发生的VTE 为医疗过失。美国医疗保健研究与质量管理署发表声明，认为提供VTE 的预防性治疗是最重要的措施。
尽管缺乏证据，多数住院的癌症患者和手术的癌症患者愿意接受预防性抗凝治疗。在门诊患者中根据经验应用预防性抗凝治疗尚具有争议。关于VTE 最大的预防性治疗试验，PROTECHE 试验和SAVE-ONCO 试验显示，接受化疗的癌症患者的VTE 发生率降低。
关于静脉血栓高风险的癌症患者，如胰腺癌，小规模试验显示应用预防性治疗后静脉血栓发生率降低幅度更大。但是关于预防性治疗对患病率、病死率和费用的影响尚无细致的研究。
3.2 肿瘤相关VTE 的发生风险和发生率 VTE 的发生风险受多种因素的影响，包括肿瘤类型、治疗方案和有无其他伴随疾病。Khorana 及同事进行了一项前瞻性观察性研究，包括约2700 例癌症患者，旨在建立1 个静脉血栓风险评分模型。分值为0～7，得分越高提示静脉血栓风险越高( 表1、表2)。根据模型，在中位时间为2.5 个月的时间内，低风险患者(0 分) 的静脉血栓发生率为0.3%，中度风险患者(1～2 分) 的血栓发生率为2%，而高风险患者( ≥ 3分) 的血栓发生率为6.7%。Khorana 等及其他人的研究进一步证明了这一模型的有效性。
在PROTECHT 和SAVE-ONCO 试验中，癌症患者被随机分到静脉血栓预防组和安慰剂组，但并未提前根据血栓发生风险情况分组，安慰剂组的总体VTE 风险较低，发生率为3%～4%。PROTECHT 试验将1150 例门诊癌症患者随机分配到低分子肝素组和安慰剂组，肝素组动静脉血栓事件降低了50%。SAVE-ONCO 试验共纳入3212 例接受化疗的局部晚期实体瘤患者或转移性患者，随机分配接受预防性n量的Semuloparin 或应用安慰剂。Semuloparin组VTE 发生率为1.2%，安慰剂组为3.4%。
t期一项纳入27 479 例患者的回顾性研究发现，化疗3.5 个月后静脉血栓发生率为7.3%，在第12 个月累积增加到13.5%。另一项回顾性研究中，70% 诊断为无症状PE 的癌症患者出现了癌症自身或治疗引起的胸部症状。一项研究比较了由于偶然发现PE 而接受抗凝治疗和由于PE 症状而接受抗凝治疗的患者，发现两组的临床结局如周期性VTE、出血和病死情况差异无统计学意义。这2 项研究都证实了抗凝治疗对2 种PE 患者带来的获益相当。
尽管预防性抗凝治疗与门诊癌症患者的静脉血栓发生率降低显著有关，但绝对风险的差别却很小，且研究未发现生存获益。PROTECHT 和SAVEONCO两项试验也未发现预防组和对照组的出血情况有明显差别。
门诊癌症患者其他的VTE 风险还包括长期制动、激素治疗和血管生成抑制剂的应用。在考虑是否应用预防性抗凝治疗时需考虑的因素还包括DVT史、肿瘤或腺病引起的血管压i和遗传性易栓症。在血液肿瘤和胰腺癌患者具有类似的VTE 的高风险；然而，由于骨髓受累和骨髓抑制性化疗的应用，血液肿瘤患者中出血风险可能更高。这些患者在临床试i中一般被排除在外，个体化评估血栓和出血风险有利于制定正确的临床决策。
预防剂量的抗凝治疗引起的出血风险应该低于急性VTE 时的完整剂量的抗凝治疗。门诊接受化疗和预防性抗凝治疗的癌症患者需要密切关注，如果发现肾功能或血小板计数改变提示有出姆缦眨应及时停止抗凝治疗。所有的指南指出，若血小板计数低于50×109/L 需停止任何剂量的抗凝药物；然而，对于血栓风险极高的患者，若血小板计数大于30×109/L 仍可以继续预防性抗凝治疗。
4 VTE 的诊断
4.1 诊断流程 见图2。
4.2诊断与评价
4.2.1 DVT 典型的临床症状包括疼痛、静脉血栓形成的同侧下肢远端水肿和沉重或锁骨上区水肿，但并非所有病例均存在上述i状。如果出现任何急性DVT 的明显的临床症状和( 或) 体征，临床上应高度怀疑DVT，由而提高对DVT 的认识。D-Dimer检验用于肿瘤患者的DVT 诊断可靠性有限，肿瘤患者D-Dimer 均升高。这时应考虑应用PC，如PC 下降应该考虑高凝的可能。
推荐患者尽可能接受血管超声检查。多普勒静脉超声检查是初步诊断DVT 的首选静脉影像学方法。多普勒超声可以进行静脉加压分析和静脉血流多普勒成像，目前认为血管加压检查评估更权威。如果超声检查结果阴性或不确定，并且临床上持续高度怀疑DVT，建议采取其他成像方法( 按优先顺序排列)。(1) 造影剂增强计算机断层扫描(CT)( 即间接CT 静脉造影)，但该方法需要浓度相对较高的造影剂。(2) 磁共振成像(MRI，MR 血管造影) 可以敏感而特异性地评价盆腔静脉和腔静脉<且无需使用造影剂。(3) 静脉造影是DVT 诊断的金标准。<诊DVT 患者在抗凝治疗期间和治疗后，临床上应该监测抗凝治疗的疗效。随访检查及影像学评价能让医生及时发现接受抗凝治疗患者的血栓进展和治疗成功后的DVT 复发。
4.2.2 浅表血栓性静脉炎 浅表血栓性静脉炎的诊断主要根据临床症状( 如触痛、红斑；浅静脉相关性坚硬条索) 和超声检查DVT 的阴性结果。症状进展期间，应进行随访影像学评价。对于大隐静脉和股总静脉的隐股交界处( 交界处2 cm 内) 血栓的患者，鉴于累及深静脉系统和造成栓塞的风险，应接受DVT 的治疗。本共识中，浅表血栓性静脉炎的定义不)括周围导管相关性血栓症。
4.2.3 PE 典型的临床症状包括不明原因的呼吸急促、胸痛、心动过速、情绪不安、呼吸急促、晕厥、氧饱和度下降，但并非所有PE 都存在这些临床典型症状i
不推荐D-Dimer 检验用于肿瘤患者的PE 诊断，应进行PC 的监测。X 线胸片或心电图都不足以敏感或特异地诊断PE。但X 线胸片有助于诊断合并症和有相似临床表现的疾病，也有助于解释肺通气/ 灌注扫描的结果。心电图(ECG) 可提供有关现有心脏疾病和PE 相关性改变的信息。而且，大面积PE 患者可见胸前导联T 波倒置。建议CT 血管造影(CTA) 检查作为初步诊断PE 的首选成像方法，它能够间接评价肺血管。
PE 诊断的影像替代方法包括：(1) 肺通气/ 灌注扫描；(2) 肺血管造影。肺通气/ 灌注扫描结果正常基本上能够排除PE。根据中等概率的肺通气/ 灌注扫描结果，老年患者比年轻患者更有可能得到确诊。中等和低概率的肺通气/ 灌注扫描结果缺乏诊断功效，应考虑为不确定性。高概率的肺通气/ 灌注扫描并不保证能在治疗开始之前得到进一步的确诊。如果肺通气/ 灌注扫描结果不能确诊PE，应评估患者DVT 的可能性，如前面所述，最好使用超声检查。如果超声结果为阴性，而且PE 的临床疑似性较低，则PE 也不太可能。曾作为诊断PE金标准的传统的有创性肺血管造影( 直接肺血管造影) 现今已不常用。少数情况下，这种方法可以联合血栓提取或溶栓治疗。
5 VTE 的预防和治疗
5.1肿瘤相关VTE 的预防 见图3 和图4。
5.1.1 机械性预防 对于住院的肿瘤患者，在没有机械性预防禁忌证( 如外周动脉疾病、开放性伤口、充血性心力衰竭、急性浅表静脉或DVT 等) 的情况下，应考虑采用静脉加压装置(VCD) 进行机械性预防。静脉加压装置的主要优势之一是不存在相关的出血风险。但是，缺点可能干扰活动和必须不间断保持设备在附近。分级加压弹力袜作为一种机械性预防方法，可与VCD 联合使用。
5.1.2 药物预防
5.1.2.1 住院患者 鼓励对所有住院肿瘤患者进行VTE 风险评估。前面列出了较常用的Khorana 评分和Caprini 评分系统及VTE 风险分析，它的优势在于个体化的评估患者VTE 风险，并根据不同的评分结果而提出了抗凝建议。
对于无抗凝治疗禁忌的所有肿瘤住院患者( 或临床疑似肿瘤患者)，若患者的活动量不足以减少VTE 的危险( 例i卧床) 或属于VTE 高危患者，则应进行预防性抗凝治疗。i凝治疗应贯序整个住院期间。推荐的药物列于附表( 表4)。比较不同抗凝治疗方案对肿瘤患者VTE 预防作用的研究并没有明确哪 方案的疗效更加卓越。
5.1.2.2 门诊患者 肿瘤患者出院后仍然存在VTE风险。在一些外科和内科肿瘤患者中，VTE 风险非常高，应在门诊患者中考虑VTE 的预防性治疗。因此推荐高危肿瘤手术患者使用延期( 长达4 周) 的VTE 预防性治疗。
虽然没有数据支持内科肿瘤患者的延长门诊预防性治疗，但对于接受高凝化疗方案的患者，也应考虑给予预防性抗凝。研究显示，多发性骨髓瘤患者当血管生成抑制剂( 如反应停或来那度胺) 联合地塞米松或含阿霉素化疗方案时，将导致10％～20％的VTE 发生率。推荐的抗凝药列于表4。
5.2肿瘤相关VTE 的治疗 对于不合并抗凝禁忌症的肿瘤患者，一旦确诊VTE，应立即开始治疗( 疗程5～7 d)，可以使用、低分子肝素、普通肝素( 静脉给药) 或磺达肝癸钠。对于合并VTE 的肿瘤患者，低分子肝素长期治疗效果更佳，因此急性期治疗采用低分子肝素更加可取，除非急性期存在使用禁忌症。如果将采用华法林作为长期用药，那么应该有1 个短期的、至少5～7 d 的过渡期，在这个期间，:合使用注射用抗凝药物( 如普通肝素、低分子肝素或磺达肝癸钠) 与华法林，直至INR ≥ 2。
肿瘤DVT 患者应接受3～6 个月以上的低分子肝素或华法林治疗，而合并PE 的患者应接受6～12个月以上的治疗。推荐低分子肝素单药治疗( 不联合华法林) 用于近端DVT 或PE 的长期治疗，和无抗凝禁忌证的晚期或转移性肿瘤患者的复发性VTE的预防性治疗。对于活动性肿瘤或持续高危的患者，应考虑无限期抗凝治疗。
5.2.1 PE 的治疗 在无抗凝治疗相对禁忌证的患者，一旦确诊PE，应立即启动抗凝治疗；诊断PE 的同时或一旦获得相关数据，应立即进行风险评估。当评估了PE 高危患者的肿瘤状况后，医生应考虑溶栓治疗和( 或) 肺部取栓术，并同时评估患者的出血风险。此外，这类患者可以考虑使用下腔静脉滤器(IVC)。
5.2.2 浅表血栓性静脉炎的治疗 推荐消炎药、热敷及抬高患肢作为浅表性血栓性静脉炎的初期治疗。对于血小板计数小于(20～50)×109/L 或严重血小板功能障碍的患者，应避免使用阿司匹林和非甾体抗炎药(NSAID)。抗炎药物只推荐用于浅表性血栓性静脉炎的对症治疗，而不作为DVT 的预防性治疗。对于简单的、自p性浅表血栓性静脉炎，不建议预防性抗凝治疗。对于症状恶化的浅表血栓性静脉炎患者或累及邻近大隐静脉与股总静脉交界处大隐静脉近心端的患者，应考虑抗凝治疗( 如至p4 周静脉注射普通肝素或低分子肝素)。静脉用药紧急治疗后可以选择过渡到华法林治疗(INR 2～3)。
6 HIT 的预防和治疗
HIT 是一种抗体介导的药物不良反应，可引起严重的血栓栓塞并发症，包括肺血栓栓塞、肢体缺血坏死甚至截肢。
6.1 血小板计数监测结合4Ts 评分在接受肝素或低分子肝素治疗患者中的应用 (1) 对于接受肝a治疗但临床医生预测其发生HIT 的风险>1.0% 的患者，建议在第4～14 d 内( 或直至停用肝素)，至少每隔2～3 d 进行血小板计数监测(2C 级)。对于接受肝素的治疗但临床医生预测其发生HIT 的风险<1.0% 的患者，不建议进行血小板计数监测(2C级)。(2) 停止继续应用肝素或开始应用VKA 与非肝素抗凝剂治疗的比较。(3) 对于出现肝素诱π匝小板减少症伴血栓形成(HITT) 的患者，推荐应用非肝素抗凝剂，特别是重组水蛭素、阿加曲班和达那肝素，优于继续应用UFH 或LMWH 治疗或开始继续应用VKA (1C 级)。
6.2非肝素抗凝剂在HITT 患者中的选择 (1) 对于出现肝素诱导性血小板减少症伴血栓形成而且肾功能正常的患者，建议应用阿加曲班、重组水蛭素或达那肝素优于其他非肝素抗凝剂(2C 级) ( 备注：其他因素在我们的分析中没有涉及，比如可p得到药物，药品费用和能否进行抗凝效应的监测，可能会影响药物的选择)。(2) 对于出现肝素诱导性血小板减少症伴血栓形成而肾功能不全的患者，建议应用阿加曲班优于其他非肝素抗凝剂(2C 级)。
6.3血小板输注 (1) 对于出现HIT 和严重的血小板减少症的患者，建议只有在出血或者面临高出血风险的有创性损伤时输注血小板(2C 级)。(2) 血小板恢复前应用VKAs 或比伐卢定(2B 级) 或阿加曲班(2C 级)。
6.4特别提示对于n度可疑或确认的HIT 患者，不推荐应用VKA( 香豆素类) 治疗，除非血小板计数恢复正常( 通常至少达150×109/L) ；优于在血小板计数低的时候应用 VKA。VKA 初始剂量应小( 华法林最大剂量5 mg，苯丙香豆素最大剂量6 mg)，优于大剂量VKA (1C 级)。对于确认的HIT，推荐应用维生素K ;抗(2C 级)。推荐应用比伐卢定(2B 级)或者阿加曲班(2C 级)，优于其他非肝素抗凝剂。
7 肿瘤患者VTE 预防和治疗药物及逆转药物 见表7。
8 VTE 预防性或治疗性抗凝治疗的禁忌 见表8。
中国临床肿瘤学会肿瘤与血栓专家共识委员会
执笔：马军、吴一龙、秦叔逵、季加孚、石远凯
编委( 依姓名拼音字母先后排序)
程颖( 吉林省肿瘤医院)、蔡三军( 复旦大学附属肿瘤医院)、陈余清( 蚌埠医学院第一附属医院)、常建华( 复旦大学附属肿瘤医院)、黄慧强( 中山大学附属肿瘤医院)、华海清( 解放军81 医院)、贾宝庆( 解放军总医院)、林桐榆( 中山大学附属肿瘤医院)、梁军( 青岛医学院附院肿瘤中心)、李进( 复旦大学附属肿瘤医院)、陆舜( 上海市胸科医院)、李惠平( 北京大学肿瘤医院)、施德兵( 复旦大学附属肿瘤医院)、王杰军( 第二军医大学附属x征医院)、王金万( 中国医学科学院肿瘤医院)、王洁( 中国医学科学院肿瘤医院)、徐瑞华( 中山大学附属肿瘤医院)、徐兵河( 中国医学科学院肿瘤医院)、于世英( 华中科技大学同济医学院附属医院)、朱军( 北京肿瘤医院)、支修i( 首都医科大学附属宣武医院)
指导及审阅：孙燕、廖美琳、管忠震、沈志祥
参考文献：略
来源：2015 年11 月第35 卷第11 期中国实用内科杂志
