阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用中国专家共识
中华医学会心血管病学分会 中华心血管病杂志编辑委员会 2006-8-8
一、概要
（一）阿司匹林在防治动脉硬化血栓方面的主要进展
在20 多种抗血小板药物中，经过大量安慰剂对照、随机临床试验充分验证，可防治动脉粥样硬化性血栓形成的抗血小板药物包括长期口服制剂阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷和短期静脉内应用的血小板糖蛋白 Ⅱb /Ⅲa（GPⅡb /ia）受体拮抗剂（阿昔单抗、替罗非班、依替巴肽）。
阿司匹林曾经仅仅被当作一种解热镇痛药，但近年来研究表明其有抗血小板作用。目前已有超过 100 项随机对照临床试验汇总分析表明，在心血管高危患者中抗血小板药物阿司匹林长期治疗能够使严重血管事件联合终点发生率降低约 1/4，其中非致死性心肌梗死的危险减低 1/3，非致死性卒中的危险减低 1/4，血管事件死亡率减低 1/6。阿司匹林在心血管疾病（CVD）防治中的重要作用正在日益得到重视[1]。
（二）阿司匹林在动脉硬化性心血管病一级预防中的重要作用
有关阿司匹林一级预防至今最大的汇总分析是抗血栓治疗试验协作组（AntithromboticTrialists"Collaboration）[1] 所作的总计大约 56 000 例心血管高危患者的前瞻性随机多中心临床研究资料评价，包括 5 个近期持续一年以上的临床试验（BMD、HOT、PPP、PHS 及 TPT 研究）。结果表明：在无动脉硬化性心脏病蔚幕颊咧校阿司匹林治疗能使血管事件的总发生率下降 15%；心肌梗死和冠心病死亡的危险性总体降低 23%，其中有血管病史的患者降低 31%，有糖尿病史的患者降低 27%，有高血压病史的患者降低 24%，而总胆固醇水平 ＜5.0 mmol/L 的患者降低 45%（表1）。
表1 阿司匹林与安慰剂对照 CVD 一级预防资料[1]
临床 观察 例数 阿司匹林 随访 避免CVD
试验 对象 用量 时间 事件/1000例/ 年
PHS 健康男医生 22071 325mg/2d 5.0 1.9
PPP 高危男女 4495 100mg/ d 3.6 1.0
HOT 高血压 18790 75mg/ d 3.8 1.3
BMD 健康男医生 5139 500mg/ d 5.8 0.4
TPT 高危男性 5085 75mg/ d 6.3 2.7
注：PHS：p国男性医师健康研究；PPP：一级预防方案；HOT：高血压最佳治疗国际研究；BMD：英国男性医生试验；TPT：血栓预防试验
临床试验汇总分析显示，阿司匹林使每年预测冠心病事件 ＜1% 的患者发生心肌梗死和冠心病死亡的风险降低 26%，每年预测冠心病事件为 1%～3% 的患者发生心肌梗死和冠心病死亡的风险降低 20%，每年预测冠心病事件 ≥3% 的患者发生心肌梗死和冠心病死亡的风险降低 35%[1]。在权衡受益和风险（阿司匹林引起的出血）以后，美国心脏协会（AHA）对于阿司匹林用于一级预防作出了具体的指导建议：阿司匹林应考虑用于 10 年心血管事件危险 ≥10% 的健康男性和女性[2]。
2005 年 Ridker 等[3]在新英格兰医学杂志发表了阿司匹林在一级预防中具有里程碑意义的妇女健康研究（WHS）。39 876 例健康女性（45 岁或以上）接受阿司匹林 100mg 隔天 1 次口服干预，观察 10 年，结果显示：阿司匹林显著降低女性首次卒中发生率17%，其中缺血性卒中下降 24%，短暂性脑缺血（TIA）下降 22%，而出血性卒中的风险未增加。65 岁以上女性亚组分析结果显示，阿司匹林显著减少主要血管事件26%，降低心肌梗死发生率 34%。WHS 进一步强化了阿司匹林在女性一级预防中的地位，同时证实健康女性（10 年冠心病风险仅为 2.5%）也能从长期服用小剂量阿司匹林中获益。
（三）阿司匹林治疗缺血性心脏病的临床试验证据
抗栓临床试验协作组对 287 项研究的汇总分析显示，135 000 例抗血小板治疗与对照组比较的患者和 77 000 例不同抗血小板治疗方案比较的患者中，接受抗血小板治疗的患者所有严重血管事件的联合终点约减少 1/4；其中非致死性心肌梗死减少 1/3，非致死性卒中减少 1/4，而n管性死亡减少 1/6[4]。
阿司匹林对血管事件风险增高的患者均具有保护作用。阿司匹林对既往有心肌梗死史者非致死性心肌再梗死下降 30%（P＜0.0001），血管性死亡下降 15%（Pn0.0006），全因死亡下降 12%（P＝0.02）；急性心肌梗死患者非致死性心肌再梗死下降 55%（P＜0.0001），血管性死亡下降 22%（P＜0.0001），全因死亡率下降 22%（P＜0.0001）[5]。在慢性稳定性心绞痛无心肌梗死史患者的二级预防中，阿司匹林可使致死性急性心肌梗死（AMI）的发n率降低 34%，非致死性 AMI 的发病率降低 39%，血管性死亡降低 22%、全因的死亡降低 26%（P 均＜0.001）[6]。在急性冠状动脉综合征的治疗中，氯吡格雷与阿司匹林短期合用的疗效不论在非经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者（CURE 研究）还是 PCI 的患者（PCI-CURE 和 CREDO 研究）均优于单用阿司匹林[6，7]。
（四）阿司匹林在缺血性心脏病防治中的最适剂量
设计严谨的随机临床试验已证明，阿司匹林长期使用的最低的有效剂量为 75～150 mg/d，在减少高危患者血管事件中阿司匹林 75～150 mg/d 剂量的疗效优于更高剂量的疗效（表2），因<最低有效剂量（75～150 mg/d）用于长期治疗符合“疗效最大，毒性最小”的原则。
表2 在减少高危患者血管事件中阿司匹林剂量的直接比较[4]
阿司匹林剂量 临床试验数量 患者例数 Odds下降%
500～1500mg/ d 34 22451 19±3
160～325mg/ d 19 26513 26±3
75～150mg/ d 12 6776 32±6
（五）阿司匹林不良反应及获益/风险比
阿司匹林的不良反应主要有：出血并发症，胃肠道刺激症状及腹泻、皮疹等。对于 PCI 后需用大剂量阿司匹林时同时使用胃黏膜保护剂、H2 受体拮抗剂及质子泵抑制剂有助于减少胃肠黏膜出血并发症。用于一级预防，阿司匹林的疗效取决于血栓危险和出血危险二者之间的评估，对于血管事件低危患(≤1%/年)，收益与出血并发症相抵消。相反，在心血管或脑血管合并症高危的患者（＞3%/年），收益明显大于风险[8]。
（六）挠诎⑺酒チ值挚梗aspirin resistance）
1. 目前尚无关于阿司匹林抵抗的公认定义和诊断标准，因此也缺乏严谨的发生率调查。阿司匹林抵抗通常是指阿司匹林治疗未能引起预期的生物学效应（如抑制血小板聚集、抑制血栓素的生物合成、使出血时间延长）或未能预防动脉硬化血栓事件的现象，这种现象在其他的抗血小板药物如氯吡格雷中也有报道。
2.缺血性血管事件的发生通常是多种危险因素共同作用的结果，仅仅依靠阿司匹林一种因素的干预要达到预防全部（目前是1/4）缺血性血管事件是不可能的，仅仅依靠任何其他一种因素干预（降血压、调脂、控制血糖、戒烟等）同样也达不到。服用阿司匹林患者再次发生缺血性血管事件的可能原因很多，包括阿司匹林抵抗（表3）。
表 3 服用阿司匹林患者再次发生缺血性血管事件的可能原因
1. 缺血性血管事件多种危险因素共同干预不力
2. 非动脉粥样硬化性血栓引起的血管事件
冠状动脉栓塞
动脉炎
3. 阿司匹林生物利用度减低
阿司匹林剂量摄入不足
阿司匹林剂量不足
联合摄入某种非甾体类抗炎药物
4. 其他血小板的激活途径
血小板的激活途径没有被阿司匹林阻断
血小板对胶原、ADP敏感性的增加
血栓素的生物合成途径不被阿司匹林阻断（例如通过其他有核细胞的COX-2）
5. 血小板更新加快（如冠状动脉旁路移植术后、糖尿病）
6. 基因多态性
血小板糖蛋白Ia/ IIa、Ib/ V/ IX和IIb/ a受体的多态性
胶原和vonWillebrand因子受体的多态性
COX-1、COX-2、TXA2 合酶或其他花生四烯酸代谢酶多态性
X 因子Val34Leu多态性
3.目前报告用于诊断阿司匹林抵抗的实验室血小板功能测定方法包括：血小板聚集率（由 ADP、花生四烯酸、胶原、肾上腺素等诱导）、血小板集合力（由血小板功能分析仪 PFA-100、RPFA 等自动半定量测定）、出血时间（皮肤穿刺点出血时间）和血栓素生成试验（尿 TXB2 浓度测3）。这些方法各有其局限性，用于诊断的标准值及与临床事件相关性尚不确定。
4.已有前瞻性临床研究的资料分析显示，阿司匹林反应降低与血管事件风险增加有关，如 HOPE 研究（以尿 TXB2 3指标）[9]及 PURSUIT 研究（临床分析，无血小板功能指标）[10]等，提示应当进一步重视阿司匹林抵抗现象的研究，包括诊断标准、与临床事件的相关性及防治方法等。
二、阿司匹林在动脉硬化性心血管病中的临床应用建议
（一）阿司匹林用于缺血性心血管病高危人群一级预防的建议
建议下列高危人群应用阿司匹林（75～150mg/d）进行一级预防：
1. 患有高血压但血压控制满意（＜150/90mm Hg），同时有下列情况之一者[11] ：①年龄在 50 岁以上；②具有靶器官损害，包括血浆肌酐中度增高；③糖尿病。
2. 患有 2 型糖尿病，40 岁以上，同时有心血管危险因素者[12]；①有早发冠心病家族史；②吸烟；③高血压；④超重与肥胖，尤其腹型肥胖；⑤白蛋白尿；⑥血脂异常。
3. 10 年缺血性心血管病风险 ≥10% 的人群[2]或合并下述三项及以上危险因素者[13] ：①血脂紊乱；②吸烟；③肥胖；④≥50 岁；早发 CVD 疾病家族史（男＜ 55 岁、女＜ 65 岁发病史）。
(二)在缺血性心脏病患者应用阿司匹林治疗的建议
1. 适合于阿司匹林单药应用的情况s
（1）慢性稳定性心绞痛[4，14] ：建议口服阿司匹林 100mg/d(75～150mg/d)，长期应用。对阿司匹林不能耐受或过敏者，建议选用氯吡格雷 75mg/d 作为替代治疗。
（2）既往心肌梗死史（ST 段抬高和不抬高的 AMI 后）[4，14] ：建议口服阿司匹林 100mg/d（75～150mg/d）长期服用。对阿司匹林不能耐受或过敏者，建议选用氯吡格雷 75mg/d 作为替代治疗。
（3）冠状动脉旁路移植术[15] ：建议术前不必停用阿司匹林，术后 24 h 开始口服阿司匹林 100mg/d（75～150mg/d）长期应用。
（4）外周血管疾病：慢性肢体缺血患者无论是否接受介入治疗，颈动脉狭窄患者无论是否接受介入治疗或颈动脉内膜切除术，建议长期服用阿司匹林 100mg/d（75～150mg/d）。对阿司匹林不能耐受或过敏者，可选用氯吡格雷 75mg/d 替代治疗。
（5）冠心病合并糖尿病患者：建议常规应用阿司匹林 100mg/d（75～150mg/d）。
（6）心房颤动：建议阿司匹林 300mg/d，用于非瓣膜性心脏病心e颤动的中低危患者或不宜应用华法林的高危患者。
（7）心脏瓣膜置换术后[16] ：所有置入机械瓣膜者，均应华法林治疗，推荐 INR 目标值为 2.5（2.0～3.0），对同时合并有其他危险因e，如心房颤动、心肌梗死、左房扩大、左心室射血分数降低等，建议同时联合应用小剂量阿司匹林 75～100mg/d。心脏瓣膜置换术患者必须停用华法林时，建议使用低分子量肝素和阿司匹林 75～100mg/d 治疗。
2．阿司匹林需要与其他抗血小板药联合应用的情况。
(1)ST 段抬高的 AMI[4，17] ：不论是否接受 PCI 治疗，均建议联合使用阿司匹林加氯吡格雷。阿司匹林初始剂量 150～300 mg/d，1～7 天后 100mg/d（75～150mg/d）长期应用。氯吡格雷 300mg 负荷量，然后 75mg/d。对非介入治疗的患者氯吡格雷至少服用 1 个月，对阿司匹林不能耐受或过敏者，可用氯吡格雷作为替代治疗。对行介入治疗患者，建议氯吡格雷 75mg/d 继续应用 9～12 个月。围术勘匾时加用血小板糖蛋白 Ⅱb /Ⅲa 受体拮抗剂静滴。
(2)非 ST 段抬高的 AMI[4，7] ：不论是否行介入治疗，均应联合使用阿司匹林加氯吡格雷。阿司匹林初始剂量 150～300mg/d，1～7 天后100mg/d（75～150mg/d）长期应用。氯吡格雷 300mg/d 负荷量，继之 75mg/d，至少服用 1 个月；对行介入治疗的患者，建议服用 9～12 个月；围术期必要时应用血小板糖蛋白 Ⅱb /Ⅲa 受体拮抗剂静滴。
(3)择期 PCI：建议阿司匹林口服 100～300mg/d 预处理 2～3 天；若拟行冠状动脉内支架植入术时，术前 6～24h 加用氯吡格雷 300mg；术后阿司匹林 100～300mg/d 继续长期服用；同时服用氯吡格雷 75mg/d，置入裸金属支架者至少 1 个月，置入药物洗脱支架者至少 6 个月。
三、小结
1. 建议阿司匹林用于抗血小板治疗获益/风险比良好的所有临床情况。
2. 现有证据支持阿司匹林长期治疗以预防中、高危患者（如冠心病 10 年危险 ≥10%）和已有血管事件病史的患者发生严重血管事件。
3. 在急性冠状动脉综合征患者，不论 ST 段是否抬高，均建议联合使用阿司匹林和氯吡格雷。
4. 在需要即刻获得抗栓疗效的临床情况下（如急性冠状动脉综合征或急性缺血性卒中）需要给予 150～300mg 的负荷量，以确保迅速彻底的抑制血栓烷 A2 依赖性血小板聚集。
5. 建议长期使用阿司匹林的剂量为 100mg/d（75～150mg/d）。
6. 对合并胃肠道副作用的患者可以合并使用胃黏膜保护剂或质子泵抑制剂。
7. 关于“阿司匹林抵抗”，目前尚无明确的定义和诊断方法，尚无测定患者血小板功能以评价阿司匹林抗血小板作用的建议。
8. 当使用低剂量阿司匹林治疗的患者需要&期应用非甾体类抗炎药（COX-2 抑制剂）时，应注意其可能存在的对心血管的影响。
9. 阿司匹林价格低、使用方便、疗效确切，应当进一步加大宣传，在有适应证的人群中尽量提高应用率。
来源：《中华心血管病杂志》2006 年3 月第34 卷第3 期
