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索他洛尔抗心律失常中国专家共识
发布日期:2019-08-29 浏览次数:175

中国生物医学工程学会心律分会心律失常药物工作委员会

摘要

索他洛尔是一个兼有Ⅱ类和Ⅲ 类抗心律失常作用的药物,由于其长期用药的安全性良好,可一线用于预防心房颤动(左心室功能正常且无结构性心脏病,或伴有冠心病、瓣膜心脏病和左心室肥厚的心房颤动患者)复发;对于室性心律失常、房性早搏、房性心动过速也有较好疗效,也可用于植入型心律转复除颤器(ICD)术后的长期辅助治疗。索他洛尔口服剂量由4080 mg bid 起始,逐步加量至160 mg bid;在用药最初3 d,监测QT 间期。索他洛尔是一种较有效的抗心律失常药物,值得中国医师关注。

关键词 索他洛尔;心律失常;使用方法;注意事项;专家共识

近年来,虽然抗心律失常的技术日益增多,并取得了良好的疗效,但是药物治疗仍然是抗心律失常不可或缺的基础治疗手段。目前国内临床医师可选择的抗心律失常药物较少。临床常用的抗心律失常药物有胺碘酮、普罗帕酮、伊布利特、维拉帕米、决奈达隆、氟卡胺、奎尼丁和多非利特等,其中决奈达隆、氟卡胺和多非利特国内无药。自CAST 试验之后,根据FDA 建议Ⅰ类抗心律失常药物不适于应用在有器质性心脏病(特别是心肌梗死、心力衰竭)患者,而此类患者又是心律失常高发人群,这类患者主要选择Ⅲ类抗心律失常药物。国内最常用的Ⅲ类抗心律失常药物是胺碘酮,胺碘酮是经典的Ⅲ类抗心律失常药物,但由于心外毒副作用发生率高,限制了其长期应用;伊布利特作为国内新近应用Ⅲ类抗心律失常药物,主要对房性心律失常有较好的治疗作用,但只有静脉制剂,且有一定的致心律失常作用。另外一个重要的Ⅲ类抗心律失常药物索他洛尔,同时也兼有Ⅱ类的抗心律失常作用,既有口服制剂又有静脉制剂,适应证涵盖多种室性心律失常、心房扑动和心房颤动等,在国内外多版有关心律失常指南中均有推荐,但国内使用却十分有限,国内不少医师对索他洛尔的认识和用药经验相对匮乏。为了临床上更加规范的使用索他洛尔,中国生物医学工程学会心律分会心律失常药物工作委员会组织国内专家制定了索他洛尔的临床应用专家共识。

本《共识》采用的推荐等级是参照国际相应的指南或专家共识中的推荐标准,Ⅰ级专家建议表示“推荐”;Ⅱa 级专家建议表示“倾向于推荐”;Ⅱb 级专家建议表示“可以考虑推荐”;Ⅲ级专家建议表示“不推荐”。将支持这些建议的证据级别分别用AB C 表示,不同证据级别为多中心随机临床试验、单中心非随机临床试验、缺少大规模试验的数据或仅为个案报道及专家观点等。

(索他洛尔有D L 两种立体异构体,临床上使用的是混旋的DL-索他洛尔,没有特别说明,本文中的索他洛尔均指DL-索他洛尔。)

1  药代动力学特点和药理学作用

1.1 药代动力学特点

吸收:索他洛尔为水溶性,口服在小肠中吸收良好,23 h 血药浓度达峰值,无肝脏首过效应。生物利用度高达95%100%,与食物同服时生物利用度约降低20%,血液透析使血药浓度降低20%40%

分布及代谢:不与血浆蛋白结合,以游离型药物存在于血液及组织中,无生物转化,肝脏疾病不影响药代动力学参数。可通过胎盘屏障,不易穿透血脑屏障,不进入中枢神经系统。

排泄:索他洛尔血液浓度与用药剂量呈线性正相关;大约80%~90%以原形经肾小球和( ) 肾小管(少量)滤过后经尿液排泄,其他部分从胆汁和肠道分泌物排泄。

半衰期:肾功能正常者半衰期(T1/2)为1520 h,肾功能减退者清除率降低,消除半衰期延长;妊娠期女性(肾小球滤过率增加)和透析患者清除加快,消除半衰期缩短;透析患者T1/2 67 h

1.2 药理学作用

1.2.1 对离子通道电流的影响

索他洛尔是快速激活延迟整流钾通道(Ikr)的竞争性抑制剂,不抑制缓慢激活延迟整流钾通道(Iks)。D- L- 异构体具有大致等效的Ikr阻滞特性。

除了抑制Ikr 外,索他洛尔可增大晚钠电流(INa-L,且具有时间依赖性,索他洛尔致心律失常作用也与晚钠电流增大有关。晚钠电流抑制剂(如雷诺嗪)可对抗索他洛尔与晚钠电流增大相关的致心律失常作用及逆频率依赖性。

1.2.2 对心肌电生理的影响

静脉注射索他洛尔75 mg1 h 后心率减慢最明显,与其β 肾上腺素能受体阻滞作用有关。

索他洛尔阻断Ikr电流,延长心房和心室肌细胞的动作电位时程(action potential durationAPD)和有效不应期(effective refractive periodERP),延长程度与剂量之间存在相对线性正相关。心电图QT间期的延长与血清药物浓度增加之间也存在线性关系。索他洛尔也可延长房室结的ERP 和房室旁路的前向和逆向ERP

索他洛尔对Ikr 的阻断作用具有逆频率依赖性,即在较慢心率下,阻断效应增大,所以,在心率慢时,QT 间期可发生过度延长,并有导致尖端扭转型室性心动过速(室速,ventricular tachycardiaVT)的可能性。由于索他洛尔兼有β 受体阻滞作用,可起到部分保护作用,因此致心律失常作用相对较小。

1.2.3 抗心律失常作用

β受体阻滞作用:当用药剂量低至25 mg 以下时,L-索他洛尔具有非选择性β受体阻滞作用,该阻滞作用为普萘洛尔的1/3,当血浆浓度大于800 ng/ml 时,β受体阻滞效应明显。Ⅲ类抗心律失常作用需要高于80 mg 的剂量。可减慢窦性频率,抑制房室传导,延长心房和房室结的不应期。异丙肾上腺素可逆转索他洛尔引起的APD 延长。索他洛尔还具有降低血压的作用。

Ⅲ类抗心律失常作用特性:特异性地阻滞Ikr ,导致心房和心室的APD ERP 延长。给药剂量与心房和心室的APD QT 间期延长均呈线性正相关。女性对药物浓度增高造成的QT 间期延长更为敏感,急性给药后即可引起心肌复极化延迟。

临床应用

2.1 室上性心律失常

2.1.1 心房颤动(atrial fibrillationAF

2.1.1.1 在维持心房颤动患者窦性心律中的作用

索他洛尔转复急性期心房颤动效果较弱,转复率约24%40%,虽然优于安慰剂,但弱于奎尼丁、氟卡尼和普罗帕酮,但在维持窦性心律方面优于安慰剂,与普罗帕酮相当,并且患者耐受性良好。

在《2016 年欧洲心脏病学会心房颤动管理指南》中,对左心室功能正常且无结构性心脏病的心房颤动患者,一线推荐索他洛尔维持窦性心律,预防心房颤动复发。2018 年,欧洲心律学会/欧洲心脏病学会心血管药理学工作组共同发布的《抗心律失常药物的临床用药及决策制定共识》中指出,对伴有冠心病,瓣膜心脏病和左心室肥厚,需要长期节律控制的心房颤动患者,亦推荐使用索他洛尔预防心房颤动复发。

对于阵发性和持续性心房颤动,胺碘酮维持窦性心律的疗效虽然优于Ⅰ类抗心律失常药物和索他洛尔,但是对于缺血性心脏病患者,索他洛尔和胺碘酮维持窦性心律疗效相似,而且索他洛尔的依从性显著高于胺碘酮,心血管及肺部不良事件发生率也显著低于胺碘酮。由于胺碘酮的心脏外不良反应发生率较高,副作用较大,国内外相关指南均将其列为维持窦性心律二线用药。

胺碘酮、Ic 类药物及索他洛尔预防心房颤动复发效果均显著优于决奈达隆。对于伴有左心室肥厚(左心室壁厚度≥ 14 mm)的心房颤动患者,使用不同抗心律失常药物后仍复发者,应用索他洛尔或多非利特与胺碘酮相比更能降低患者死亡率。

2.1.1.2 在心胸外科术后心房颤动防治中的作用

心房颤动和心房扑动是心脏手术后最常见的心律失常,心房颤动或心房扑动在冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass graftingCABG)后早期的发生率为 15%40%,心脏瓣膜术后为 37%50%,心脏瓣膜置换术 + CABG 术后高达60%,心脏移植术后为11%24%。索他洛尔的双重作用机制在预防围术期心房颤动发作方面具有独特的优势。索他洛尔的肾上腺素阻断作用可以预防因交感神经活性增强导致的心律失常(如围术期心律失常),同时也可以降低心房颤动发作时的心室率。而索他洛尔延长动作电位和复极时限的作用导致不应期延长(Ⅲ类作用),产生终止和预防心房扑动和心房颤动发作的作用。

与不使用抗心律失常药物相比,索他洛尔降低术后心房颤动发生率约50%。与β 受体阻滞剂相比,索他洛尔120240 mg/d 能降低心脏术后围术期心房颤动发生率约50%,并且心脏术后使用索他洛尔预防心房颤动不增加死亡率。

索他洛尔预防心脏术后心房颤动的疗效和安全性与胺碘酮或胺碘酮联用美托洛尔相似。与胺碘酮相比,索他洛尔起效相对较快。

2.1.1.3 对心房颤动电复律的影响

持续性心房颤动患者电复律前使用索他洛尔可以增加电转复的成功率。索他洛尔预处理的时间一般是电复律前13 d 开始使用。

(1) 对左心室功能正常且无结构性心脏病的心房颤动患者,推荐索他洛尔维持窦性心律,预防心房颤动复发(IA

(2) 对伴有冠心病,瓣膜心脏病和左心室肥厚,需要长期节律控制的心房颤动患者,亦推荐使用索他洛尔预防心房颤动复发(IA

(3) 对于心脏术后存在心房颤动风险的患者,可以使用索他洛尔预防心房颤动发作(ⅡaB

(4) 对心房颤动电复律失败或早期复发的病例,可以考虑在择期复律前给予索他洛尔(ⅡbC

(5) 对合并心脏收缩功能不全的心房颤动患者,不推荐使用索他洛尔(Ⅲ,A

2.1.2 其他[ 房性早搏、房性心动过速、阵发性室上性心动过速(室上速)]

国内有多个小规模研究显示口服索他洛尔治疗房性早搏效果显著,总有效率在57.1%86.4%之间。还有研究探索小剂量索他洛尔联合美托洛尔治疗房性心律失常,结果显示联合应用对房性心律失常的疗效优于单独应用。索他洛尔联用普罗帕酮可起到更好的疗效。

对血流动力学稳定的先天性心脏病房性心动过速,口服索他洛尔可在2 h 内转复为窦性心律。

静脉给予索他洛尔对房室结和旁道传导均有延缓作用,可明显延长心动过速周长,对于房室结折返性心动过速大多数终止于房室结快径逆传,对于房室折返性心动过速多数终止于房室结前传,阵发性室上速终止率大约70%90%,一般用药后平均10 min 左右可终止阵发性室上速。索他洛尔对于阵发性室上速的转复作用优于或相似于美托洛尔、普罗帕酮。索他洛尔T1/2 长达1020 h,有预防阵发性室上速反复发作作用。

(1) 静脉给予索他洛尔可以考虑用于终止阵发性室上速(ⅡbC

(2) 对于症状明显且其他药物治疗无效的房性早搏,可以考虑口服索他洛尔(ⅡbC

2.2 室性心律失常

2.2.1 室性早搏(室早,ventricular premature beatVPB

索他洛尔治疗室早疗效显著优于安慰剂及普萘洛尔,可以减少室早发生及室速事件发生率,且剂量越大疗效越好,但副作用也相应增加。

2.2.2 室速

索他洛尔终止室速疗效显著优于利多卡因,预防缺血或非缺血性心肌病患者的室速复发,索他洛尔的疗效与胺碘酮相当;并且在冠心病合并持续性室速患者的长期治疗中,索他洛尔疗效优于胺碘酮。

植入型心律转复除颤器(implantable cardioverter defibrillatorICD)已成为防治室速/心室颤动(室颤)一线选择。在植入ICD 后第一年,由于室速/室颤复发,ICD 放电较常见,因此临床上常将β受体阻滞剂或抗心律失常药物作为植入ICD 后的辅助治疗。

ICD 植入后可使用索他洛尔作为辅助治疗,以减少室速复发,减少电击率,OPTIC 研究也显示索他洛尔在减少全因ICD 放电率方面优于单独使用β受体阻滞剂,在室性心律失常复发、全因死亡、心血管死亡及因心律失常引起的死亡方面,索他洛尔的疗效优于所有Ⅰ类抗心律失常药物,且与Ⅰ类抗心律失常药物和胺碘酮相反,索他洛尔可以降低除颤阈值。对于致心律失常性右心室心肌病合并室性心律失常的患者,无论是否接受ICD 治疗,都可以选用索他洛尔作为常规治疗药物。

(1) 对于植入ICD 后有频繁室速或室颤发作的患者,推荐索他洛尔作为辅助治疗,减少ICD放电(IB

(2) 对于心脏结构和心功能正常的症状性室早、非持续性室速患者,足量β 受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙拮抗剂效果不佳,可改用索他洛尔(ⅡaC

(3) 对于心功能正常,合并结构性心脏病的症状性室早、非持续性室速患者,可以使用索他洛尔治疗(ⅡaC

(4) 对于缺血或非缺血性心肌病患者,可以使用索他洛尔预防室速复发(ⅡaC

(5) 对于致心律失常性右心室心肌病合并室性心律失常的患者,可以使用索他洛尔(ⅡaB

(6) 对于不宜使用ICD 或胺碘酮治疗的室性心律失常患者,可以考虑使用索他洛尔(ⅡbC

(7) 对于心肺复苏过程中难治性室颤患者,不推荐使用索他洛尔(Ⅲ,B

使用方法

3.1 用法用量

3.1.1 口服用药

4080 mg bid 起始(根据体重和肾功能作调整),在用药最初3 d 进行严密心电监测,尤其注意监测QT 间期。如初始剂量不能取得满意疗效,且QT 间期<500 ms,在使用3 d 后,日剂量再增加4080 mg。最大剂量可增加至320 mg/d

索他洛尔的疗效和不良反应发生率均呈剂量依赖性,120 mg bid 的剂量具有最佳获益风险比。

用于预防和减少心房颤动复发的有效剂量一般为120 mg bid

用于室上速、房早、房性心动过速(房速)的预防和治疗,经验性推荐初始剂量80 mg bid,如控制不理想,可增加到160 mg bid

大多数室性心律失常患者,在日剂量160320 mg可取得满意疗效。有报道口服最大日剂量640 mg,仅用于少数危及生命的心律失常。

3.1.2 静脉用药

起始剂量75 mg,至少持续5 h 静脉滴注,每日1 次或2 次,如未取得满意疗效且使用3 d 后,QT 间期<500 ms,可增加剂量,逐渐滴定至112.5 mg150 mg,至少持续5 h 静脉滴注,每日1 次或2 次。

注意本品同其他β受体阻滞剂一样,具有明显种族差异,用药剂量必须根据患者的治疗反应和耐受性而定。

3.1.3 肾功能不全患者用药

药物的血浆浓度与肌酐清除率(creatinine clearanceCcr)呈线性变化。因此,肾功能不全患者服药间隔时间需要根据Ccr 调整(表1)。


初始应用或重启应用时应监测心电图和血压,保持基线时血钾在正常范围。用药期间Q T间期> 500 ms,应考虑减量、减慢滴注速度或停药。

在高龄患者中因为Ccr 下降,索他洛尔需要降低剂量使用。

(1) 推荐口服剂量由4080 mg bid 起始,逐步加量至160 mg bidIB

(2) 推荐在用药最初3 d,监测QT 间期(IB

(3) 静脉应用起始75 mg,至少5 h 静脉滴注, 每日1 次或2 次, 如效果不好, QT 间期<500 ms 可考虑滴定至112.5 mg 150 mg,至少5 h 静脉滴注,每日1 次或2 次(IB

(4) 肾功能不全、低体重或高龄患者酌情减量(IB

3.2 特殊人群

3.2.1 妊娠及哺乳期女性

索他洛尔可通过胎盘,并有导致新生儿低体重的报道。妊娠期只有潜在获益大于风险时才建议应用索他洛尔。考虑到药物可能的致畸性,应尽可能推迟至妊娠晚期且采用最低有效剂量。妊娠期使用药物的FDA 分类系统中,大多数抗心律失常药物被归类为C 类,但索他洛尔为B 类,是抗心律失常药物中较安全的。

索他洛尔可通过乳汁分泌,可能对婴儿产生潜在不良反应。根据药物对母体治疗的重要性评价,采取停止母乳喂养或停药。

3.2.2 儿童

索他洛尔可用于儿童的房室折返性心动过速的长期治疗及转复房速。口服索他洛尔治疗儿童房速和折返性室上速的转复率为85%89%

在难治性室上速患者中,高剂量索他洛尔(中位剂量152 mg/m2·d)有效率90%,但治疗先天性心脏病并发难治性快速心律失常疗效相对较弱。

儿童中索他洛尔的使用剂量数据较少。美国FDA 推荐根据年龄和体表面积(body surface areaBSA)计算儿童静脉注射索他洛尔剂量。2 岁及以上儿童,初始剂量每次30 mg/m2,每日3 次,可根据需要逐渐滴定至每次60 mg/m2,每日3 次。Läer 等的一项研究中推荐新生儿口服起始2 mg/kg·d 加至4 mg/kg·d,婴儿及小于6 岁的儿童起始3 mg/kg·d 加至6 mg/kg·d,大于6 岁的儿童起始2 mg/kg·d 加至4 mg/kg·d

3.3 索他洛尔的注意事项

3.3.1 副作用及处理方法

在临床使用中,索他洛尔因发生副作用而中断药物治疗比例约17%,导致药物中断的不良反应有:疲劳(4%),心动过缓(3%), 呼吸困难( 3%), 致心律失常(3%),虚弱( 2%)和头晕(2%)。出现上述情况,应立即减少剂量或停药,并密切观察患者情况。

如出现严重心动过缓,可以给予异丙肾上腺素或临时心脏起搏;发生心脏阻滞(Ⅱ度Ⅱ型或Ⅲ度房室阻滞),可给予临时心脏起搏,如同时合并有严重低血压,可使用肾上腺素而不用异丙肾上腺素或去甲肾上腺素升压;支气管痉挛给予氨茶碱或β2受体激动剂;如出现尖端扭转型室速应立即给予直流电复律,必要时给予临时心脏起搏或肾上腺素和(或)补钾及硫酸镁等治疗;也可进行透析治疗。但无论短期或是长期使用索他洛尔,均未发现脏器毒性作用。

索他洛尔致心律失常副作用,最常见的是心动过缓(包括有窦性心动过缓、窦房阻滞和窦性停搏,以及房室阻滞等,且这种作用不能被阿托品逆转)。

最严重的副作用是尖端扭转型室速,在8 项心房颤动/心房扑动和其他室上速心律失常(n =659)患者的对照试验中,口服索他洛尔治疗阶段报告了4 例尖端扭转型室速(0.6%),在有持续性室速病史的患者中,口服索他洛尔治疗期间,尖端扭转型室速的发生率为4%,在其他不太严重的室性心律失常患者中,尖端扭转型室速发生率为1%,并且尖端扭转型室速的发生率与索他洛尔剂量呈线性关系,在剂量>320 mg/d 时明显增加(表2)。

QT 间期延长是发生严重心律失常,特别是尖端扭转型室速的危险因素[85]Benditt 等调整索他洛尔剂量将QT 间期维持在550 ms 以内,可以使大部分患者避免发生尖端扭转型室速。另外,低剂量起始(如4080 mg bid),也可以降低致心律失常的发生率。有研究显示低血钾或低血镁与QT 间期延长相关,所以使用索他洛尔期间需要监测电解质,应保持血镁大于2 mmol/L,血钾大于4 mmol/L

据研究显示,近90% 的致心律失常、63% 的尖端扭转型室速均发生于索他洛尔用药最初3 d。所以有必要在索他洛尔用药最初3 d 进行QT 间期监测。其他增加致心律失常风险的因素包括有持续性室性快速性心律失常史、伴严重器质性心脏病和严重心力衰竭。也有研究显示女性中发生尖端扭转型室速的风险高于男性。

3.3.2 禁忌证

基线QT 间期延长者(QT 间期>450 ms)禁用索他洛尔,其他禁忌证包括心原性休克或未控制的失代偿性心力衰竭,支气管哮喘发作期,心动过缓,无起搏器保护的Ⅱ度Ⅱ型、Ⅲ度房室阻滞,Ccr<40 ml/min、明显室内阻滞及低血压的患者等。

3.3.3 药物相互作用

索他洛尔应该避免和其他延长QT 间期的其他药物联合使用。

在服用索他洛尔后2 h 内同时服用制酸剂氧化铝或氢氧化镁会使索他洛尔生物利用度降低约20%25%,但在服用索他洛尔2 h 后再服用则对其生物利用度没有影响。地高辛联合索他洛尔,容易发生致心律失常事件,目前还不清楚是因为药物间相互作用还是与服用地高辛患者的心力衰竭有关。索他洛尔与非二氢吡啶类钙拮抗剂联合应用可加重传导障碍,进一步抑制心室功能,降低血压。与消耗儿茶酚胺类药物(如利血平、胍乙啶)联合应用可产生低血压和严重心动过缓。必须联合应用时,需对此类患者进行心电监测。

4 总结

索他洛尔是一个兼有Ⅱ类和Ⅲ 类抗心律失常作用的药物。适应证涵盖多种室性心律失常、心房扑动和心房颤动等。索他洛尔减少室早发生,疗效优于普萘洛尔;对于血流动力学稳定的室速患者,索他洛尔终止室速的疗效优于利多卡因;预防室速、室颤复发的效果与胺碘酮相当,且治疗合并冠心病的持续性室速疗效优于胺碘酮;对于植入ICD 患者,可长期使用索他洛尔降低放电次数和预防室速的复发;对于致心律失常性右心室心肌病合并室性心律失常,索他洛尔也具有较好的治疗效果。由于其长期用药的安全性良好,可一线用于心房颤动转复后(左心室功能正常且无结构性心脏病,或伴有冠心病、瓣膜心脏病和左心室肥厚的心房颤动患者)窦性心律维持;对于心房颤动风险高的心脏手术患者,索他洛尔可有效预防术后心房颤动发作。索他洛尔口服剂量由4080 mg bid 起始,逐步加量至160 mg bid;在用药最初3 d,需监测QT 间期。索他洛尔在中国人群中使用的临床资料尚少,需要进一步积累和总结。本共识也会随着国内临床应用资料的积累,进行更新和完善。

执笔( 按姓氏拼音顺序):浦介麟,吴林,吴永全,杨新春,杨艳敏,张萍,朱文青

专家组成员( 按姓氏拼音顺序):陈浩(北京医院),陈绮玲(北京大学人民医院),陈太波(北京协和医院),董吁钢(中山大学附属第一医院),付研(首都医科大学附属北京同仁医院),高传玉(阜外华中心血管病医院),龚辉(复旦大学附属金山医院),郭涛(云南省阜外心血管病医院),郭照军(海南医学院第二附属医院),郭志福(海军军医大学附属长海医院),贺利平(内蒙古自治区人民医院),姜卫东(南通市中医院),李剑(复旦大学附属华山医院),李卿慧(宁夏回族自治区人民医院),李小明(山西省心血管病研究所),李振华(东营市人民医院),刘同宝(山东省立医院),刘小青(首都医科大学附属北京朝阳医院),刘旭(上海交通大学附属胸科医院),栾红(宁夏回族自治区人民医院),罗心平(复旦大学附属华山医院),浦介麟(同济大学附属东方医院),邱春光(郑州大学第一附属医院),吴林(北京大学第一医院),吴永全(首都医科大学附属北京安贞医院),夏云龙(大连医科大学第一附属医院),徐健[ 中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)],杨波(武汉大学人民医院),杨向军(苏州大学附属第一医院),杨新春(首都医科大学附属北京朝阳医院),杨艳敏(中国医学科学院阜外医院),张萍(北京清华长庚医院),张媛(北京大学第三医院),郑黎晖(中国医学科学院阜外医院),周胜华(中南大学湘雅二医院),朱芳一(青海省心脑血管病专科医院),朱文青(复旦大学附属中山医院),邹建刚(江苏省人民医院)

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献:略

文章来源:中国循环杂志 2019 8 34 8 期(总第254 期)

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