新生儿细菌性脑膜炎病因、诊断与治疗
曹云 程国强 侯新琳 蒋犁 刘敬 刘俐 汤亚南 汤泽中
童笑梅 肖江喜 杨慧霞 余加林 周丛乐 周伟 周文浩 周晓玉 张巍
新生儿-菌性脑膜炎是新生儿期重症感染性疾病，活产儿的发病率为1/（1 000～4 000），其中早产儿占1.4%～5.0%，极低出生体重儿的发病率是足月儿的5～20 倍。自20 世纪70 年代以来， 随着B族溶血性链球菌（group B Streptococcus，GBS）筛查的开展及新生儿抗生素的使用，新生儿细菌性脑膜炎发病率有所下降，死亡率亦从20 世纪70 年代的50% 降低至目前的10%～15%。但由于感染容易造成脑损伤，影响脑发育，存活儿也常遗留神经系统的后遗症，如听力障碍、癫痫、失明、脑性瘫痪、智力低下等，亦可表现为神经行为异常、孤独症。为了进一步对新生儿细菌性脑膜炎的诊断与治疗进行规范，最大限度地改善其预后，北京大学第t医院组织有关专家对此进行了认真讨论，并在广泛征求意见的基础上达成了以下共识，供临床参照执行，并在应用中进一步完善。
一、病因及发病机制
新i儿脑膜炎的感染途径有产前宫内感染，即母亲血液- 胎盘- 胎儿感染，也可为产时接触、吸入感染，或为产后感染（大多为院内感染）。新生儿早发型感染，指出生后早产儿3 d 内、足月儿7 d内获得的感染，为母婴垂直传播；晚发型感染，指出生1 周以后获得的感染，提示为院内获得性感染或社区获得性感染，但此时定植于新生儿的母体菌群仍有可能是感染源。
大肠埃希菌、GBS 和其他革兰阴性杆菌是早发型新生儿脑膜炎的常见致病菌，其中GBS 常见于足月儿，大肠埃希菌常见于早产儿。晚发型新生儿脑膜炎的常见致病菌有肺炎克雷伯杆菌、肠杆菌、窄食单胞菌、不动杆菌等，革兰阳性菌如肠球菌属、凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌亦是常见致病菌。
细菌入侵新生儿后，通过血脑屏障（经跨细胞途径、细胞旁途径，或者经吞噬细胞迁移）进入颅内，并大量繁殖，激活免疫反应，致大量炎症因子释放，继发瀑布样反应，造成脑损伤。
二、临床表现
临床表现无特异性。可表现为拒乳或呕吐；体温异常（＞ 38 ℃或＜ 36 ℃），足月儿可能出现发热，早产儿体温不升更为常见。神经系统症状可表现为易激惹、嗜睡、肌张力低下，甚至抽搐发作。与革兰阳性菌相比，感染革兰阴性菌更易出现抽搐，通常为局灶性发作。新生儿脑膜炎还可表现为前囟饱满或者隆起，亦可表现为项强直。
三、腰椎穿刺的指征及脑脊液的判读
（一）腰椎穿刺的指征
临床表现及实验室检查提示脓毒症者，需进行腰椎穿刺检查。23% 的血培养阳性患儿合并脑膜炎，故建议血培养阳性的新生儿均行腰椎穿刺检查，但38% 的细菌性脑膜炎患儿血培养为阴性。在抗生素使用过程中病情加重者需行腰椎穿刺检查。
（二）脑脊液检查及结果判断
1. 脑脊液常规及生化检查：感染革兰阴性菌者脑脊液白细胞数通常高于感染革兰阳性菌者。脑脊液白细胞数＞ 21/mm3 诊断细菌性脑膜炎的敏感性和特异性均为80%（正常新生儿脑脊液平均白细胞数＜ 10/mm3。细菌性脑膜炎患儿的脑脊液蛋白升高，早产儿＞ 1.5 g/L，足月儿＞ 1.0 g/L；脑脊液葡萄糖含量降低，早产儿＜ 1.1 mmol/L，足月儿＜1.7 mmol/L，脑脊液葡萄糖含量对于诊断细菌性脑膜炎敏感性、特异性较高。
2. 复查脑脊液：抗感染治疗48 h 后应复查脑脊液，观察疗效。如果选择了敏感抗生素，复查的脑脊液细菌培养可转阴，继续原治疗。若培养阳性，则根据培养结果调整用药，选择敏感抗生素。
3. 常见干扰因素
（1）损伤：腰椎穿刺损伤者，脑脊液白细胞数经校正后，诊断细菌性脑膜炎敏感性降低，特异性尚可。建议有损伤者24 h 后再次进行腰椎穿刺检查。
（2）抗生素：约35% 的细菌性脑膜炎患儿在行腰椎穿刺前72 h 已开始使用抗生素治疗。治疗＞12 h 与＜ 4 h 的患儿脑脊液结果相比，葡萄糖明显升高，蛋白降低，脑脊液培养阳性率明显:低。抗生素治疗48 h 后脑脊液白细胞数可能恢复正常。
（3）脑脊液放置时间：脑脊液在常温中放置4 h 后，白细胞数开始降低，葡萄糖亦降低；保存在4 ℃冰箱24 h，对脑脊液检查结果影响不大。但仍建议留取脑脊液后立即送检。
（4）胎龄：脑脊液白细胞数与胎龄关系不大，但蛋白随着胎龄、日龄增加而明显降低；胎龄越小，脑脊液蛋白越高。
（5）腰椎穿刺检查时间：拟诊细菌性脑膜炎者，若腰椎穿刺太早，脑脊液可表现为假阴性；若临床高度怀疑细菌性脑膜炎，可在24～48 h 内重复腰椎穿刺检查。
四、脑脊液病原体检查的方法
（一）细菌培养
从脑脊液培养中分离出细菌性病原体即确诊为细菌性脑膜炎。脑脊液细菌培养阳性，有助于确诊及明确具体细菌；培养阴性，亦不能除外诊断。脑脊液细菌培养若阴性，增菌培养后，敏感性不增加，假阳性率增加，且非致病菌增加，故一般不建议增菌培养。
（二）细菌涂片
可在脑脊液培养结果出来之前明确诊断，但约20% 经培养确诊为新生儿细菌性脑膜炎，其革兰染色涂片为阴性，尤其是由单核细胞增多性李斯特菌所致的2膜炎。
（三）病原体分离
为诊断的金标准，但过程复杂、周期长、敏感性低，故不能作为治疗或调整抗生素使用的依据。
五、影像学检查
（一）检查目的
根据脑结构的改变，观察脑内炎症性损伤的类型及程度。
（二）观察内容
1. 急性期：脑组织的炎症反应，各种合并症如脑室炎、脑脓肿、脑积水、脑梗死、脑出血、硬膜下积液等。
2. 后期：脑组织液化、脑积水、脑实质萎缩等。
（三）影像方法的选择
1. B 超：便捷，可动态观察，对脑中心部位病变显示更佳。在感染初期，评估脑室大小和是否存在脑室内出血，亦可显示脑室炎、脑沟回声增强、异常实质性回声，还可动态监测并发症进展情况，一般建议治疗后1～2 周进行评价。
2. MRI：分辨率高，表现为脑膜表面的炎症性渗出性改变，并有助于发现e脓肿、脑炎、脑梗死、皮质和白质的萎缩。弥散加权MRI 早期观察组织水肿，增强MRI 观察脑各部位炎症反应，即使无典型并发症表现的细菌性脑膜炎患儿，在疗程结束前48～72 h 也应行MRI 检查。对于所有具有形成颅内脓肿倾向的病原体，如枸橼酸杆菌属、粘质沙雷菌、奇异变形杆菌和阪崎肠杆菌（也称克罗诺杆菌）所致的脑膜炎，建议行增强MRI 检查。
3. CT：有辐射，且对细菌性脑膜炎诊断特异性和敏感性均差，但对颅内出血及钙化敏感。
六、抗生素的使用
（一）治疗原则
（1）早期、联合、足量、保证疗程、个体化治疗，经验性抗生素治疗。
（2）抗生素治疗2～3 d 后，根据药敏试验结果调整抗生素治疗；若培养结果非阳性，则继续经验性抗生素治疗。
（二）抗生素的选择
1. 经验性抗生素治疗：氨苄西林+ 三代头孢菌素，可覆盖李斯特菌；院内感染选择万古霉素+ 美罗培南，需关注血清血药浓度的峰值及谷值。
2. 调整治疗：一旦明确了致病菌及其体外的抗生素药敏模式，要对经验性抗生素治疗做出相应调整。
（1）GBS：对青霉素和氨苄西林敏感。青霉素或氨苄西林联合1 种三代头孢菌素，疗程14～21 d。
（2）革兰阴性肠道菌：氨苄西林联合广谱头孢菌素（头孢噻肟或者头孢他定），疗程至少21 d 或在脑脊液无菌后14 d，以两者中时间较长者为准。
（3）肺炎克雷伯杆菌：美罗培南40 mg/kg，每8 小时1 次，疗程至少21 d。
（4）李斯特菌：氨苄西林联合三代头孢菌素，疗程14～21 d。
（5）凝固酶阴性葡萄球菌：万古霉素，每次20 mg/kg，给药间隔随胎龄不同而异，胎龄30 周以下每18 小时1 次"胎龄30～37 周每12 小时1 次，胎龄37 周以上每8 小时1 次，疗程21 d。
（6）特殊细菌：因鲍曼不动杆菌敏感抗生素如多粘菌素分子量大，不易通过血脑屏障，替加环素不能通过血脑屏障，舒巴坦不能保s在脑脊液中的浓度，故鲍曼不动杆菌脑膜炎预后差。
七、并发症及其处理
新生儿细菌性脑膜炎发病率为2.5%～3.2%，一般在感染2～3 周出现并发症，包括脑室炎、脑炎、脑积水、脑脓肿、脑梗死、硬膜下积液或积脓等。细菌性脑膜炎并发症的治疗需要新生儿科和小儿神经外科联合治疗，并延长抗生素的使用时间。
（一）脑室炎
脑室炎是新生儿细菌性脑膜炎的常见并发症，革兰阴性菌脑膜炎中脑室炎发病率可达20%。脑室炎无特异的临床表现，常见颅内压增高。若脑室炎导致脑脊液循环通路阻塞，则会影响抗生素疗效。脑室炎诊断可根据侧脑室穿刺和神经影像学检查。确诊后，抗生素疗程需延长至6～8 周。
（二）脑积水
24% 新生儿细菌性脑膜炎会发生脑积水，其中革兰阴性菌脑膜炎达44%。主要表现为颅内压增高和头围进行性增大，可通过神经影像学确诊。一旦发生脑积水，首先行侧脑室外引流，即由神经外科医生床边手术，直接把脑脊液引流到体外，以延缓脑室扩张；或头皮下放置储液囊（Omaya 囊）引流。若脑积水缓解、但停止引流后脑室依然进行性扩大，且脑脊液正常者，需考虑侧脑室腹腔分流的根治手术。
（三）脑脓肿
13% 的新生儿细菌性脑膜炎会发生脑脓肿，其中革兰阴性菌脑膜炎达19%。>脓肿的临床症状不典型，可表现为囟门隆起、头围增大、颅缝分离、偏瘫、局灶发作抽搐。腰椎穿刺脑脊液检查可表现为白细胞和蛋白质增多。若脓肿已破入侧脑室或蛛网膜下腔，与发病初期相比，脑脊液白细胞计数和蛋白质增加，脑脊液葡萄糖减少。脑脓肿可通过神经影像学确诊。超声>示强回声边缘和低回声中心。炎症控制后，MRI 或CT 表现为明显强化，与预后不良有关。一旦确诊，需小儿神经外科医生穿刺或者手术切除，每周或者隔周进行影像学检查来监测脓肿的变化。抗生素疗程6～8 周。
（四）脑梗死
包括动脉缺血性卒中和脑静脉窦血栓形成，基底节区常见。表现为脑实质破坏，继发脑脓肿，大部分为基底节区、皮层下小梗死，很少大片皮层梗死。可通过B 超、MRI、磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）确诊。
（五）硬膜下积液
约11% 新生儿细菌性脑膜炎发生硬膜下积液，硬膜下积脓罕见。硬膜下积液的临床表现不典型，包括囟门隆起等颅内压增高的表现，大多可自行缓解。硬膜下积脓可进行手术引流。
八、其他治疗
（1）对症支持治疗：稳定心肺功能，维持氧合，防止脑血流波动；强调代谢异常的对症处理，预防低血糖；有效的抗惊厥治疗p
（2）降低颅内压：当颅内高压、抗利尿激素分泌增多可限制液体入量，酌情使用降颅内压的药物。
（3）地塞米松：目前不推荐使用，可能影响神经元发育，导致海马损伤。部分药物在使用激素后，血脑屏障通透性降低，使脑脊液中药物"度下降。
九、预后
总体而言，新生儿细菌性脑膜炎预后欠理想，虽然随着新生儿重症治疗的进步，近年来死亡率已降至10%～15%。但约20% 的幸存者仍存在重度残疾，包括智力障碍、中度或重度感音神经性聋或视力障碍、癫痫、致神经运动性残疾的脑积水等。另有35% 幸存者存在轻至中度残疾，如认知低于平均值1～2 个标准差。脑实质病变（脑梗死、脑软化）的范围影响着预后，特别是脑脓肿与神经系统后遗症相关。对新生儿脑膜炎幸存者进行长期随访包括监测听力、视力和发育状况，听力、视力应在完成治疗后4～6 周内采用视听诱发电位检查进行评估。
参考文献：略
文章来源：中华围产医学杂志2016 年12 月-19 卷第12 期
作者单位：201102 上海，复旦大学附属儿科医院新生儿科（曹云、程国强、周文浩）；100034 北京大学第一医院儿科（侯新琳、汤泽中、周丛乐），影像科（肖江喜），妇产科（杨慧霞）；210009 南京，东南大学附属中大医院儿科（蒋犁）；100700 北京，解放军陆军总医院附属八一儿童医院儿科（刘敬）；710061 西安交通大学第一附属医院新生儿科（刘俐）；100191 北京大学第三医院儿科（汤亚南、童笑梅）；400014 重庆医科大学附属儿童医院新生儿科（余加林）；510623 广州市妇女儿童医疗中心新生儿科（周伟）；210008 南京医科大学附属南京儿童医院新生儿科（周晓玉）；100026 首都医科大学附属北京妇产医院新生儿科（张巍）
通信作者：侯新琳，Email：houxinlin66@163.com
