中华医学会儿科学分会新生儿学组
【摘要】 中华医学会儿科学分会新生儿学组组织多学科专家，针对我国早产儿视网膜病临床预防管理中存在的问题，制订早产儿视网膜病预防管理专家共识（2024），总结了早产儿视网膜病预防管理的7个共性问题，并提出了7条专家推荐意见。文中集中阐述了预防早产儿视网膜病的管理目标，提供了防范视力威胁性早产儿视网膜病的措施以及综合管理意见，以供参与早产儿救治和管理的医护人员使用。
【关键词】 早产儿视网膜病； 高危因素； 预防； 管理
早产儿视网膜病（retinopathy of prematurity，ROP）是一种可预防的视网膜血管异常增生相关的致盲性眼病，其受多因素影响，不规范氧疗、低胎龄和低出生体重是导致具有视力威胁ROP的主要高危因素。此外，炎症、感染、营养不良、贫血、酸碱失衡、早产儿并发症等也是发生ROP的危险因素。这些因素均可作为预防或治疗ROP的相关靶点。2008年法国研究人员偶然发现，普萘洛尔可成功调控婴儿血管瘤的生长并促进其消退。2015年普萘洛尔被提出作为ROP的一种早期预防方法以及现有ROP的一种治疗选择。本共识针对这些内容，明确ROP的临床预防管理策略。
2004年，新生儿科和眼科专家组制订了《早产儿治疗用氧和早产儿视网膜病变防治指南》。2013年中国医师协会新生儿分会专家组对其进行了修订，发布了《早产儿治疗用氧和早产儿视网膜病变防治指南（修订版）》。2014年和2023年眼科专家组分别制订了《中国早产儿视网膜病变筛查指南（2014年）》和《早产儿视网膜病变分类和治疗专家共识（2023年）》，明确了ROP的筛查、诊断和治疗，但是对于ROP的临床综合预防措施尚无共识意见。为降低严重ROP的发生率，减少早产儿童视力受损和失明的风险，需要进一步优化和规范预防ROP的临床措施。因此，中华医学会儿科学分会新生儿学组组织新生儿科和眼科专家，针对我国ROP临床管理的现状与存在的问题，共同制订了早产儿视网膜病预防管理专家共识（2024）（简称本共识），明确了ROP的临床预防管理方向。
一、共识制订方法
本共识按照卫生保健实践指南的报告条目、遵照《世界卫生组织指南制订手册》的标准指南制订方法及流程进行制订，中华医学会儿科学分会新生儿学组成立ROP预防管理专家共识制订小组，2024年3月新生儿科和眼科专家对ROP预防面临的现状提出需要解决的问题，广泛征求各专家的意见和建议，以国内外的循证医学证据为基础，历时4个月制订本共识。本共识已在国际实践指南注册与透明化平台（www.guidelines-registry. cn）注册，注册号为PREPARE-2024CN893。
本共识制订小组检索了Medline、 PubMed、Web of Science、UpToDate、BMJ Clinical Evidence、National Guideline Clearinghouse、Joanna Briggs Institute Library、Cochrane Library、中国生物医学文献服务系统、中华医学期刊全文数据库、中国知网、万方数据库等建库至2024年6月30日的相关文献。检索关键词包括“retinopathy of prematurity”“neonate”“preterm infant” “prevention” “treatment” “pathogenesis”“inflammation response”“anemia”“receptor blocker” “acid-base balance”及其相对应的中文关键词“早产儿视网膜病”“新生儿”“早产儿”“预防”“治疗”“发病机制”“炎症反应”“贫血”“受体阻滞剂”“酸碱平衡”。
文献筛选标准：（1）纳入标准：研究类型为系统评价、随机对照试验、队列研究、病例对照研究、病例系列、病例报告和临床指南等。（2）排除标准：研究对象非人类早产新生儿，非临床研究，ROP以外的眼病（如白内障、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、巨细胞病毒感染等引起的眼部病变），研究对象基线资料（人口学特征、临床表现、家族史、喂养史）不完整且无监护人知情同意，未通过伦理审批，有利益纠纷等。最终入选合格文献93篇，包括诊断试验3篇、系统综述17篇，指南10篇，综述16篇，随机对照试验15篇，队列研究12篇，其他文献20篇，其中在研究设计上具有较高质量证据的文献22篇。新生儿科和眼科的61位专家经过反复多次讨论，共达成7条推荐意见。本共识供临床工作中关注、预防及治疗ROP等的医生使用。
二、共识提出的问题及推荐意见
2014年眼科专家组制订的《中国早产儿视网膜病变筛查指南（2014年）》提出，出生胎龄＜32周或出生体重＜2000 g的早产儿应由眼科医生常规进行眼底筛查。近10年国内外的ROP筛查标准基本一致，《早产儿视网膜病变分类和治疗专家共识（2023年）》明确了ROP的诊断和治疗。本共识围绕ROP的临床预防措施提出问题和推荐意见。
问题1 是否应用早产儿目标氧饱和度控制早产儿用氧？
推荐意见1 早产儿发育不完善，缺乏抗氧化防御能力，高氧会导致氧化损伤，发生ROP、氧化脑损伤、肺损伤等并发症。早产儿用氧需要根据目标氧饱和度控制吸入氧浓度（fraction of inspired oxgen，FiO2）和设置不同的呼吸支持参数。
出生复苏时，胎龄＜28周起始FiO2为30%，28～31周为21%～30%，≥32周为21%；目标氧饱和度生后5 min为80%～85%，10 min为85%～93%，之后保持在89%～93%。根据早产儿个体情况选用不同的呼吸支持模式。
早产儿肺发育不完善，缺乏肺表面活性物质，生后易发生呼吸窘迫，2022年欧洲早产儿呼吸窘迫综合征管理指南提出，早产儿生后5 min目标氧饱和度达80%以上，应用呼吸支持（无创或有创机械通气）和肺表面活性物质后目标氧饱和度维持在90%～94%，报警设置在89%～95%。2013年中国医师协会新生儿分会专家组的《早产儿用氧和早产儿视网膜病变防治指南（2013）》提出，氧疗过程中应密切监测FiO2、动脉氧分压、经皮氧饱和度。在不同的呼吸支持水平，均应尽量以最低的FiO2使动脉氧分压维持在50～80 mmHg，经皮氧饱和度在88%～93%。如高于目标值，应及时下调FiO2。2013年一项关于早产儿不同目标氧饱和度（85%～89%与91%～95%）结局的研究发表在《新英格兰杂志》上，该研究结论是采用85%～89%的血氧饱和度目标范围与91%～95%的血氧饱和度目标范围相比，2年后早产儿死亡率或致残率未显著提高，但综合分析提示目标血氧饱和度低于90%与死亡风险增加相关。
安全的早产儿目标氧饱和度一直是有争议的问题。一篇荟萃分析纳入5项关于两种目标氧饱和度的随机对照研究，结果提示低氧饱和度（85%～89%）增加死亡和坏死性小肠结肠炎的风险，降低ROP的风险；高氧饱和度（91%～95%）未增加ROP的发生风险。结合我国《早产儿用氧和早产儿视网膜病变防治指南（修订版）》，早产儿合理用氧，目标氧饱和度维持在89%～93%安全可行。
问题2 为了预防ROP的发生，早产儿的营养措施应该是什么？
推荐意见2 早产儿尤其是极早产儿（胎龄＜32周）需要关注和改善营养，生后早期合理应用脂肪乳剂和氨基酸，在适宜条件下尽早经口喂养，避免高血糖，实施母乳喂养，适时补充维生素A、D和DHA等，使早产儿生后体重增长速率维持在10～15 g/（kg·d）。早产儿出生后6周内体重增长缓慢［增长速率＜4.5 g/（kg·d）］会增加发生ROP的风险。
血浆胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）是参与ROP发生和发展的关键因子，早产和低出生体重新生儿IGF-1浓度降低，体重增长速率可反映体内IGF-1水平。极早产儿校正胎龄29～33周期间体重增长缓慢与ROP的发生和进展相关。
对于胎龄＜32周的早产儿需要关注和改善营养，生后早期合理应用脂肪乳剂，避免高血糖，实施母乳喂养，体重增长速率维持在10～15 g/（kg•d）。一项回顾性研究观察到严重ROP患儿生后第2、4、6周时体重增长速率显著降低。研究发现，出生后最初6周内的体重增长速率＜4.5 g/（kg•d）与ROP的发生显著相关。另一项研究提示，生后最初2周内体重增长速率＜2.9 g/（kg•d）与需要手术治疗的严重ROP相关。
有研究比较了生后早期应用高剂量脂肪乳剂［生后24 h内给予，起始量≥1.5 g/（kg•d）］与低剂量脂肪乳剂［生后12～48 h给予，起始量0.5～1.4 g/（kg•d）］，结果显示前者可改善体重增长速率并降低ROP的发生率。此外还应监测血糖，避免高血糖和实施母乳喂养。由于胎儿血红蛋白的下降随着红细胞输血次数的增加而加重，多次输血可能导致视网膜血管受到更大的干扰有助于减少ROP的发生。
生后宫外发育迟缓和体重增长缓慢是早产儿（尤其是极低出生体重儿）面临的常见临床问题。一项荟萃分析总结了61项关于早产儿生后应用体重增长运算法则预测ROP的研究，结果显示体重增长速率预测ROP的敏感度很高。
问题3 贫血是否影响ROP的发生？
推荐意见 3血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是 ROP 的驱动因素，严重贫血可减少氧气输送，导致VEGF水平增加。对于有ROP高风险的早产儿，应避免严重贫血。临床应减少取血检查，采用微量血化验；可早期预防性使用促红细胞生成素、铁剂等防治贫血。
影响早产儿血红蛋白水平的因素很多，临床输血受肺部疾病、氧合状态和早产儿整体健康状况等因素的影响。贫血可导致血液输送氧气减少，故VEGF水平增加，因此，纠正贫血可以改善氧气输送，减少患儿眼内的VEGF水平，从而缓解ROP。
多项研究发现，贫血与ROP之间存在重要关联，多次输血增加发生ROP的风险。对于出生后1周内病情危重和（或）需要呼吸支持的患儿，血红蛋白干预阈值应维持在110～130 g/L；对于不需要呼吸支持且日龄偏大的非危重早产儿，血红蛋白干预阈值应维持在70～100 g/L。
循证依据表明，早产儿输血后胎儿血红蛋白被成人血红蛋白取代，可以引起氧亲和力从高到低的变化，增强氧的释放，可能是引起ROP的一个机制。因此，要注意预防早产儿贫血，采用微量血化验，减少医源性采血量，早期预防性使用促红细胞生成素注射液等，以减少输血次数，避免胎儿血红蛋白被替代，从而降低发生ROP的风险。
问题4 血管活性药物β-受体阻滞剂是否可以预防和改善ROP？
推荐意见4 当早产儿眼底筛查发现眼底2区或3区的2期病变时，预防性口服β-受体阻滞剂普萘洛尔可能会减少视网膜病变进一步进展的风险，并降低玻璃体腔注射抗VEGF药物或激光治疗的需求。普萘洛尔剂量为0.25～0.5 mg/（kg·12 h），住院期间服用至周边视网膜血管化，周边视网膜未达血管化者可服用至出院前，具体疗程因个体而异。
服用普萘洛尔时需要仔细考虑用药剂量、时间，注意监测心率。该药适合在新生儿重症监护病房中使用，不适用于出院后。眼睛局部使用该药可能成为未来预防重度ROP的一种方法。2019年的一项荟萃分析总结了3项临床研究，结果提示中低质量证据表明预防性口服β-受体阻滞剂可能会减少视网膜病变向3期发展的风险，并减少对抗VEGF药物或激光治疗的需求。然而，这些研究结果的临床意义尚不明确，仍缺乏有关长期视力损害的数据。口服β-受体阻滞剂普萘洛尔的主要不良反应包括低血糖、心动过缓、低血压和支气管阻塞。有研究显示，血药浓度20 ng/ml是安全的临界值。
大多数研究集中在口服普萘洛尔的使用上。有2项研究采用眼睛局部滴用0.2%的普萘洛尔，结果显示其能明显抑制ROP的进展，并且在大样本研究人群中严重不良事件的发生率极低。这提示眼睛局部用药可能成为未来预防重度ROP的一种方法。
2024年的荟萃分析纳入了8项临床研究，结果提示，作为预防性治疗，早产儿口服β-受体阻滞剂普萘洛尔的最佳疗效取决于是否在ROP病理第二阶段精确用药，这可以预防重度ROP。因此，需要仔细斟酌普萘洛尔的剂量和用药时机。研究还发现，0.2%普萘洛尔眼睛局部用药可抑制ROP的进展，其效果具有剂量依赖性，最大剂量为每次滴入3滴，每滴12 μg，q6h。
问题5 严重感染、炎症反应是否增加ROP发生的风险？
推荐意见5 严重感染、炎症反应增加ROP发生的风险，存在严重感染或全身炎症的情况下，及早采取抗感染和抗炎症反应的策略，有助于降低早产儿发生ROP的风险。
对于母亲有发热、绒毛膜羊膜炎、子宫内膜炎、盆腔脓肿、胎膜早破等高危因素的早产儿和极低/超低出生体重儿，应在生后立即转入新生儿重症监护病房，及时给予抗炎、营养支持和呼吸支持等综合治疗，并注意无菌操作；当生后能够进行肠内营养时，建议母乳喂养。
ROP是一种多因素复杂的新生儿疾病，严重感染是其发生的一个重要因素。感染通过全身炎症反应启动ROP发病机制的早期阶段。眼内的免疫和炎症反应介质会破坏视网膜血管的发育，导致视网膜血管异常，引起视网膜病变。
围产期严重感染和炎症反应增加ROP发生的风险。ROP的发生可能受到全身炎症和细胞因子释放的影响，其发病机制可能早在出生前就已开始。严重感染可通过全身炎症反应启动ROP发病机制的早期阶段。炎症反应会导致VEGF异常，从而引起视网膜病变。
问题6 为了预防ROP的发生，如何应对早产儿并发症？
推荐意见6 早产儿并发症越多、病情越严重，ROP发生率越高，应积极防治早产儿各种并发症，使早产儿尽可能平稳度过危险期，减少吸氧机会，以降低ROP发生率。
小胎龄和低出生体重是支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、动脉导管未闭（patent ductus arteriosus，PDA）、新生儿坏死性小肠结肠炎（necrotizing enterocolitis，NEC）和 ROP 发生的共同主要高危因素。BPD和ROP均与血管异常发育有关。BPD是极早产儿最常见的慢性氧依赖性肺部疾病，是一种肺泡及肺血管发育障碍，严重BPD不仅导致早产儿用氧浓度增高，而且延长用氧时间，致使视网膜血管过度氧暴露而增加ROP发生的风险及严重程度。临床管理早产儿过程中需要密切注意BPD的防治措施。
有血流动力学意义的动脉导管未闭（hemodynamically significant patent ductus arteriosus，hsPDA）存在大的左向右分流，动脉导管前的器官，如大脑、眼灌注过多，承受更高的氧负荷，增加眼部的氧输送，使早产儿易患ROP。因此，对于hsPDA患儿需要布洛芬或吲哚美辛治疗，必要时进行手术。
有研究报道，部分发生ROP的患儿前期曾患有NEC。患有需外科手术治疗的NEC患儿，尤其是早期接受外科手术治疗的NEC患儿，发生ROP和严重ROP的风险更高。因此，临床需要密切观察患儿喂养和腹部情况，避免严重NEC的发生。
问题7 酸碱平衡紊乱是否增加ROP的风险？
推荐意见 7代谢性酸中毒是ROP发生的高危因素，酸中毒持续时间越长，ROP的发生率越高。
酸碱平衡紊乱是危重早产儿常见的临床问题。临床研究发现，早产儿暴露于低血pH环境下发生ROP的风险增加。喂养氯化铵造成酸中毒的动物模型结果显示，酸中毒可引起新生鼠视网膜新生血管形成，且酸中毒持续时间越长，新生血管形成发生率越高。酸中毒持续1、3、6 d时，新生血管形成的发生率分别为34%、38%、55%。
在临床工作中，应尽可能避免早产儿发生代谢性酸中毒。对于极早/超早产儿，出生后应注意监测血气分析，保持体温稳定，及时给予营养支持、呼吸支持、预防感染等措施。如果发生酸中毒，应及时纠正。早产儿代谢性酸中毒常发生于生后1～3周内，这是早产儿常见的酸碱代谢紊乱时期。早产儿碳酸氢根阈值极低，肾小管排酸能力差，胎龄和出生体重越小，代谢性酸中毒的发生率越高。因此，需要及时纠正代谢性酸中毒，以避免增加ROP的风险，甚至生命危险。
三、结语
ROP是早产儿童致盲的主要因素，是一种多因素疾病。胎龄越小、出生体重越低、早产儿发育越不成熟，ROP的风险越高。针对ROP的发病因素，积极采取预防措施对于降低ROP的发生率具有重要作用。在临床工作中，需要规范氧疗，积极防治早产儿的各种并发症，包括呼吸暂停和代谢性酸中毒，优化营养，预防贫血及减少不必要的输血，防治感染，防止二氧化碳分压过低，以减少ROP的发生。
由于ROP的致病因素众多，发病机制非常复杂，目前还没有单一的预防手段，应采取综合预防措施，尽可能稳定病情。同时，应对高危早产儿进行规范的眼底筛查，及早发现ROP病变，及时治疗，以减少致盲的发生。
本共识结合ROP临床特点和易感因素，由新生儿科专家和眼科专家经过深度讨论后形成，提出了预防ROP的7个重点关注问题，并形成相应推荐意见与建议。其中一些建议的形成缺乏高质量证据的支撑，是本共识的不足之处。在形成建议时已尽量考虑到这些因素，并结合国内实际情况和专家的实践经验，制订出合理、可实施的推荐意见，以降低ROP的发生率，减少早产儿童的视力受损，提高人口素质。
（孙慧清 王建辉 李欣 张黎 项道满 母得志 富建华 冯星 史源 周文浩 执笔）
参与本专家共识讨论的专家（按单位及姓氏汉语拼音排序）：北京大学第三医院（童笑梅）；重庆医科大学附属第二医院（张黎）；重庆医科大学附属儿童医院（李欣、史源、王建辉）；福建省妇幼保健院（杨长仪）；福建医科大学附属福州儿童医院 （章丽燕）；复旦大学附属儿科医院（陈超、王瑾、王来栓、杨晨皓）；甘肃省妇幼保健院（易彬）；广西医科大学第二附属医院（陈玉君）；广州市妇女儿童医疗中心（项道满、张华岩、周伟、周文浩）；哈尔滨市儿童医院（董力杰）；河北省儿童医院（马莉）；华中科技大学同济医学院附属湖北省妇幼保健院（祝华平）；华中科技大学同济医学院附属同济医院（李文斌）；吉林大学第一医院（严超英）；江西省儿童医院（陈丽萍）；解放军总医院第七医学中心儿科医学部（尹晓娟）；昆明医科大学第一附属医院（梁琨）；南方科技大学医院（余加林）；南方医科大学附属深圳妇幼保健院（杨传忠）；南方医科大学南方医院（杨杰）；内蒙古医科大学附属医院（梅花）；宁夏医科大学总医院（李怀玉）；青岛大学附属医院（姜红）；青海省妇女儿童医院（刘充德）；山东大学齐鲁儿童医院（李晓莺）；山西省儿童医院/山西省妇幼保健院（秦桂秀）；上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心（孙建华）；上海交通大学医学院附属上海市儿童医院（裘刚）；上海交通大学医学院附属新华医院（张拥军）；首都儿科研究所附属儿童医院（李莉）；首都医科大学附属北京儿童医院（黑明燕）；四川大学华西第二医院（母得志、王华）；苏州大学附属儿童医院（丁欣、冯星）；天津市中心妇产科医院（郑军）；温州医科大学附属第二医院（陈尚勤）；西北妇女儿童医院（李占魁）；西南医科大学附属医院（董文斌）；厦门市儿童医院（杨晖）；新疆维吾尔自治区儿童医院（李龙）；浙江大学医学院附属儿童医院（杜立中、马晓路）；郑州大学第三附属医院（徐发林）；郑州大学附属儿童医院/河南省儿童医院郑州儿童医院（康文清、卢跃兵、孙慧清）；中国科技大学附属第一医院/安徽省立医院（周晓丽）；中国医科大学附属盛京医院（富建华）；中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院（王丹华）；中南大学湘雅医院（王铭杰）；中山大学附属第八医院（周晓光）；遵义医科大学附属医院（曹云涛）
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
文章来源：中华新生儿科杂志 2024 年11 月第 39 卷第 11 期
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