湖南省新生儿医疗质量控制中心；湖南省医学会围产医学专业委员会新生儿学组

［摘要］早产儿是新生儿早发型败血症（EOS）的高危人群。EOS 临床表现和实验室检查缺乏特异性，易导致抗生素使用不合理或使用时间过长，进而引起耐药菌株产生，使早产儿病死率和不良预后的发生风险明显升高，严重影响早产儿的远期预后。湖南省新生儿科专家根据该省的实际情况，参考国内外近年来早产儿EOS 最新的诊疗进展，经多次讨论达成此共识。该共识重点介绍了早产儿EOS 高危因素的识别、诊断和抗生素治疗，特别强调了血培养和临床表现是早产儿EOS 诊断及抗生素使用疗程的主要依据。

［关键词］早发型败血症；抗生素；专家共识；早产儿

新生儿败血症是威胁新生儿生命的主要疾病之一，是发展中国家引起新生儿死亡的第三大原因，世界卫生组织（WHO）已将其作为未来十年全球医疗保健中需优先干预的事项。根据出生后发病日龄将新生儿败血症分为早发型败血症（early-onset sepsis, EOS）和晚发型败血症（lateonset sepsis, LOS），一般EOS 指发病时间≤ 3 日龄，LOS 指发病时间>3 日龄。抗生素是治疗新生儿败血症最有效的药物，但抗生素的不规范使用不仅会影响治疗效果，而且会导致耐药菌株的增加和耐药基因蔓延，并使抗感染的治疗成本急剧增加。因此，及时诊断新生儿败血症及规范抗生素治疗是新生儿领域关注的重点之一。我国新生儿专家曾多次发表新生儿败血症诊疗方案，中华医学会儿科学分会新生儿学组和中国医师协会新生儿科医师分会感染专业委员会根据新生儿败血症诊治的最新进展，于2019 年重新制定了“新生儿败血症诊断及治疗专家共识 （2019 版）”。

在过去的25 年，针对B 族链球菌（GBS）产前预防性使用抗生素虽使足月儿EOS 发病率明显下降，但对早产儿EOS 的发病率和病死率无明显影响，提示早产儿EOS 的发生机制与足月儿可能并不完全相同。早产儿是新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit, NICU）的主要人群，临床研究显示在NICU 住院的患儿70% 以上均接受过抗生素治疗，但血细菌培养阳性者仅占 5％。

由于EOS 临床表现和实验室检查缺乏特异性，易导致抗生素使用不合理或使用时间过长，不仅导致耐药菌株产生，而且严重影响早产儿的远期预后。

湖南省新生儿医疗质量控制中心对湖南省24家三级医院新生儿病房和NICU 早产儿抗生素使用情况进行调查，结果发现湖南省极低和超低出生体重儿平均抗生素使用时间占住院时间的57.1%，最高达91.4%；接受调查的医院有一半的NICU 抗生素平均使用时间超过65.2%（资料待发表）, 提示我省早产儿抗生素的使用有待进一步规范。最近《国家卫生健康委办公厅关于持续做好抗菌药物临床应用管理工作的通知（国卫办医发[2019]12）号》中特别强调各医疗机构要按照《抗菌药物临床应用管理办法》中的各项要求，制订系统的、可操作的抗菌药物管理技术规范并认真落实，优化抗菌药物的管理模式及提高抗菌药物合理应用的能力。基于我国新生儿专家制定的有关新生儿败血症诊治方案主要是针对整个新生儿群体，对早产儿EOS 的诊疗未做进一步的阐述。湖南省新生儿科专家根据国内外近年来早产儿EOS 最新的诊疗进展，结合湖南省实际情况，对早产儿EOS的诊断和抗生素使用进行多次讨论，达成此共识。

希望通过此共识能够规范湖南省早产儿EOS 的诊断与抗生素管理，进一步减少不合理和不必要的抗生素使用。

1  新生儿EOS 发病率

本共识中EOS 是指出生后72 h 内采取的血液或脑脊液培养出致病细菌。美国研究的数据显示，在产前广泛进行围产期GBS 筛查并使用抗生素预防以后，美国EOS 总发病率已从（3～4）/1 000 活产婴儿降至0.8/1 000 活产婴儿。临床观察发现胎龄>37 周新生儿EOS 发病率为0.5/1 000 活产婴儿，胎龄34～36 周新生儿发病率为1/1 000 活产婴儿，胎龄＜34 周为6/1 000 活产婴儿，胎龄＜29 周为20/1 000 活产婴儿，胎龄22～24 周则高达32/1 000 活产婴儿；极低出生体重儿（出生体重＜1 500 g）EOS 发生率为（9～11）/1 000 活产婴儿，表明胎龄越小、出生体重越轻EOS 发生率越高。

在过去的25 年，针对GBS 的产前预防性抗生素使用使足月儿EOS 发病率有明显下降，但对早产儿EOS 的发病率和病死率无明显影响。我国有关EOS 发病率的报道很少，最近来自温州医科大学的研究数据显示，新生儿EOS 发生率约为0.7/1 000活产婴儿，提示我国EOS 的发病率和国外类似。

2  早产儿EOS 的发病机制及危险因素

宫内感染或绒毛膜羊膜炎被认为是早产儿EOS 的主要危险因素。足月儿EOS 是在分娩过程中由于母体胃肠道和泌尿生殖道中固有定植和感染的菌群，导致胎儿定植及侵袭性感染或胎儿吸入感染的羊水所致。而早产儿EOS 的发病机制则更为复杂，由微生物引起的母体炎症可引起胎儿炎症反应及早产，约25%（特别是小胎龄儿）的早产及胎膜早破是由羊膜腔感染所致，提示早产儿的感染发生在分娩前。从早产和/ 或胎膜早破的母亲宫腔中分离出来的微生物主要来自阴道，包括解脲支原体、厌氧菌和公认的新生儿败血症病原体，如大肠杆菌（E.coli）和GBS。但炎症刺激所致的早产并不总是由羊膜腔感染引起，来自母体宫外感染所致的胎盘排斥反应引起的炎症，及生殖或非生殖道微生物群的刺激，都可导致早产和胎膜早破。

总之，早产本身就是EOS 的最强预测因素，特别是在胎龄＜35 周的早产中有2/3 的早产可能与母亲早产、胎膜早破或宫内感染有关。但是，不是所有的早产儿都具有EOS 的危险因素。研究表明因母亲本身原因需终止妊娠并为择期剖宫分娩的早产儿，EOS 的发生率极低。

3  实验室检查

3.1 血培养

血培养是诊断EOS 的金标准。现代血培养系统使用具有抗菌中和特性的优化富集培养基、连续读取检测系统和专用的儿科培养瓶, 培养基含有抗菌中和元素可有效地中和β- 内酰胺类抗生素和庆大霉素，使培养阳性率明显提升。研究表明这种血培养系统培养的阳性率不受产时抗生素使用的影响。血中含菌量为1～10 个菌落单位/mL时，抽血量少于1 mL 可出现假阴性。因此，血培养时抽血量至少1 mL 以避免出现假阴性结果，阳性结果可在24 h 内报警。

3.2 脑脊液检查

早产儿脑膜炎的发生率高于新生儿总体水平，胎龄22～28 周的发生率为0.7‰活婴，远高于新生儿总体水平（0.02‰ ～0.04‰活婴）。由于腰穿多在经验性抗生素使用后完成，因此，脑膜炎实际发病率并不清楚，且可能低估。在临床高度怀疑EOS 且患儿可以耐受的情况下，腰穿脑脊液培养可与血培养同时进行，或在经验性抗生素使用前完成。一般情况下，当血培养明确有病原菌存在时应常规行脑脊液检查，以确定是否有脑膜炎以指导治疗。

3.3 细菌核酸PCR 检测

随着分子生物学的发展，越来越多的检测病原体核酸，如检测细菌16SrRNA 基因的PCR 试剂盒开始在临床试用。但目前大部分仍在临床研究阶段，大规模常规使用还有待进一步的研究。

3.4 全血细胞计数

白细胞计数和未成熟中性粒细胞/ 中性粒细胞总数比值（immature/total neutrophil, I/T） 通常用于评估EOS 的风险，但其受很多临床因素，如胎龄、性别、生产方式、母亲先兆子痫、胎盘功能不良、胎儿宫内生长环境等影响。采血时间一般应在出生6 h 以后，白细胞计数≥ 30×109 或＜5×109 提示异常，白细胞计数减少比增高更有价值；I/T ≥ 0.20、血小板计数＜50×109 为异常。尽管全血细胞计数对胎龄小于34 周早产儿EOS 的预测缺乏敏感性，但该项检查在临床上仍然被广泛采用。

3.5 C 反应蛋白和降钙素原

C 反应蛋白（CRP）和降钙素原（PCT）是临床上最常用的感染指标，但新生儿期间各种刺激（如感染、窒息和气胸等）均可使血CRP 和PCT浓度增高，在生后24～36 h 内PCT 血浓度也会出现生理性增加。在没有培养确诊感染的情况下，仅根据CRP 和PCT 的异常值来延长抗生素的治疗时间会导致抗生素过度使用。因此，不建议出生后用单一CRP 或PCT 来评估EOS 风险或指导EOS的治疗。在疑似EOS 病例，CRP 和PCT 正常可以用来排除感染，一般连续2 次（间隔12～24 h）正常可排除EOS。

4  早产儿EOS 的诊断

早产儿（胎龄＜37 周），特别是35 周以下的早产儿由于器官功能不成熟, 常需收住新生儿病房或NICU。但不是所有收住新生儿病房的早产儿都具有EOS 的危险因素。由于早产儿与足月儿EOS的发病机制不同，对于早产儿EOS 的评估主要是确定哪些早产儿不易发生EOS。同时符合下列3个条件的早产儿可列为EOS 低风险早产儿：（1）因母亲的原因需要终止妊娠导致的早产，如子痫前期、前置胎盘、其他非感染性疾病或胎盘功能不全；（2）剖宫产分娩；（3）孕妇没有早产征兆、无试图引产或剖宫产前的胎膜破裂。这些早产儿即使需要呼吸支持，刚出生时也不需要常规使用抗生素及行EOS 的实验室检查。

因宫颈功能不全、胎膜早破、绒毛膜羊膜炎、羊膜腔感染、急性或其他不明原因的胎儿状态不稳定引起的早产都是EOS 发生的危险因素。这些早产儿应在出生后列入EOS 高危儿行列并临床诊断疑似EOS，进行必要的实验室检查以排除EOS。只有那些在生后72 h 内血液或脑脊液培养（或其他无菌腔液，如胸水）发现有致病细菌才可确诊。新生儿体表培养、胃液培养及痰培养不能作为确诊依据。

对于血培养阴性，而有临床异常表现的早产儿，可参考我国“新生儿败血症诊断及治疗专家共识（2019 版）”。诊断临床EOS 需要满足下列条件中任何一项：（1）血液非特异性检查≥ 2项阳性；（2）脑脊液检查呈化脓性脑膜炎改变；（3）血中检出致病菌DNA[5]。但我们再次强调，在没有培养出致病菌确诊感染的情况下，仅根据CRP、PCT 等炎症因子的异常值来延长抗生素的治疗时间会导致抗生素的过度使用。根据炎症因子的异常而诊断临床败血症，并长期使用广谱抗生素是没有任何临床研究证据支持的。

5  早产儿EOS 抗生素使用建议

5.1 早产儿EOS 致病菌群分布情况

美国的数据显示，GBS 和E.coli 是晚期早产儿EOS 培养中最常见的病原菌， 约分别占40%～45% 和10%～15%。在＜34 周早产儿EOS 中，E.coli 约占50%， GBS 约占20%，其他革兰阳性菌（主要是草绿色链球菌和肠球菌） 约占10%，其他革兰阴性菌约占20%，真菌＜1%。金黄色葡萄球菌（约1%～2%）和李斯特氏菌（约1%）是早产儿EOS 罕见病原体。我国新生儿EOS 的致病菌群分布尚缺乏大规模的流行病学调查数据。最近来自温州医科大学的研究数据显示，我国新生儿EOS 致病菌微生物学特征和美国基本类似，也是以E.coli 和GBS 为主，两者相加占EOS 致病菌的50% 以上，其他致病菌包括肠球菌占10%，李斯特氏菌大约占3%；E.coli 是我国早产儿EOS 的主要致病菌，但对三代头孢的耐药率越来越高，值得我们高度重视。

5.2 早产儿EOS 抗生素选择

对于早产儿EOS，如不及时使用敏感抗生素，会导致严重的后果甚至死亡。因此对于EOS 高危儿在出生后除进行常规的EOS 实验室检查，还需同时开始经验性抗生素治疗。抗生素的联合用药是经验性抗生素使用的常用方法。根据EOS 菌群分布情况，联合用药需选用对GBS、大多数其他链球菌和肠球菌及E.coli 及李斯特氏菌有效的抗生素。超广谱产β- 内酰胺酶（ESBL+）的细菌在美国EOS 中很少见，尽管2/3 的E.coli 和大多数其他革兰阴性菌菌株对氨苄青霉素耐药，但大多数仍对庆大霉素敏感。因此，西方等发达国家，仍将氨苄青霉素加庆大霉素作为EOS 的首选经验性治疗药物。因有发生耳毒性和肾毒性的可能性，“新生儿败血症诊断及治疗专家共识 （2019 版）”指出，对于＜6 岁儿童，原则上不使用氨基糖苷类抗菌药物。若药物敏感试验提示病原菌仅对该类药物敏感，在取得家长知情同意的情况下可考虑使用。

我国目前EOS 较多采用氨苄青霉素（或青霉素）+ 第三代头孢菌素作为一线抗菌药物组合。尽管第三代头孢菌素较氨基糖苷类药物抗菌谱更广，但诱导耐药菌产生以及继发真菌感染可能性也较高。我国的数据显示GBS 对氨苄青霉素（或青霉素）普遍敏感；虽然2014～2017 年中国儿童及新生儿患者细菌耐药监测研究数据显示E.coli 对氨苄青霉素耐药率在15% 左右，但在专门针对新生儿的调查数据则显示普遍耐药；我国近期多个报道均显示新生儿E.coli 对头孢菌素类耐药率超过30%。因此，采用氨苄青霉素（或青霉素）+第三代头孢菌素作为EOS 一线抗菌药物组合，可能治疗效果不佳。因此，可选用氨苄青霉素或阿莫西林加β-内酰胺酶抑制剂复方制剂，如氨苄青霉素+ 舒巴坦或者阿莫西林克拉维酸钾作为一线抗菌药物。这几种一线抗菌药物组合可以交替使用，以减少病房内耐药菌的产生。

5.3 早产儿EOS 抗生素使用疗程

5.3.1 血培养阴性　　最初的血液培养结果为阴性时，如果早产儿病情稳定，除有特定部位感染的证据，否则建议在培养36～72 h 后停用经验性抗生素治疗。持续性心肺功能不稳定在极低出生体重患儿中很常见，因此需要呼吸支持不是长期经验性抗生素使用的理由。

5.3.2 血培养确诊为EOS 血培养阳性，应在24 h 内复查血培养直至培养阴性。如果未做腰椎穿刺者，应立刻完善腰椎穿刺。在确定病原菌后应使用敏感的抗生素治疗，并在专家指导下进行剂量和治疗时长的调整。

抗生素疗程：应以脑脊液分析结果、血液和脑脊液培养的结果为依据。结合国内最新新生儿败血症管理专家共识，建议：

（1） 细菌培养阳性EOS： 抗生素疗程在10～14 d，血培养在用药2～3 d 后应该转阴，如持续阳性则需要考虑换用抗生素。

（2）GBS 或李斯特氏菌脑膜炎：通常氨苄青霉素（或青霉素）疗程需要 14～21 d（从脑脊液培养阴性后计算），一般情况下不需要加用更高级的抗生素。

（3）E.coli 脑膜炎：脑脊液培养阴性后继续治疗21 d。对多重耐药的E.coli，需要联合使用敏感抗生素。少数有并发症（室管膜炎、脑炎、硬膜下积液等）者需使用更长时间。

5.3.3 临床败血症　　当血培养阴性而因实验室检查异常诊断为临床EOS 时，其抗生素的使用仍存在争议。我国最新的指南认为足月儿除非临床提示有脑膜炎，若只有实验室检查异常（不包括血培养阳性）而无临床表现的EOS，不需常规做脑脊液检查。我们建议在早产儿中也可以遵循这一原则。越来越多的专家认为血培养阴性时，仅针对实验室检测异常而长期经验性使用抗生素是不合理的。美国儿科学会最新指南建议取消该诊断。鉴于我省的实际情况，我们建议初次抗生素疗程不应该超过7 d。由于7 d 后早产儿LOS 的发生率很高，因此，在停用抗生素后需要严密观察病情，必要时可再次进行血培养等实验室检查，根据检验结果使用合理的抗生素治疗。

执笔：岳少杰（中南大学湘雅医院），王铭杰（中南大学湘雅医院），林锦（美国纽约西奈山医院）

参与讨论审定的专家（按单位名称拼音排序）：常德市第一人民医院（张爱珍），郴州市第一人民医院（彭华保），衡阳市妇幼保健院（王桂田），湖南省儿童医院（高喜容、彭小明），湖南省妇幼保健院（曹蓓），湖南省人民医院（张爱民），湖南省中医药大学附属第一院（董晓斐），湖南师范大学附属湘东医院（张卫国），湖南医药学院附属医院（许燕山），怀化市第一人民医院（毕仲江），娄底市中心医院（王淑莲），美国纽约西奈山医院（林锦），南华大学附属第二医院（石宏云），南华大学附属第一医院（刘海英），邵阳学院附属第一医院（彭新平），邵阳市中心医院（黄西林），湘潭市中心医院（黄秀群），湘西土家族苗族自治州人民医院（陈艺华），益阳市中心医院（陶龙章），永州市中心医院（蒋德林、杨泽艳），岳阳市第一人民医院（陈理），张家界市人民医院（田昌军），长沙市妇幼保健院（陈铁强），长沙市中心医院（王团美），中南大学湘雅二医院（谢宗德、陈平洋），中南大学湘雅三医院（薄涛），中南大学湘雅医院（杨于嘉、岳少杰、余小河、王铭杰），株洲市妇幼保健院（陈湘红、廖积仁）

［参考文献］略

文章来源：中国当代儿科杂志2020 年1 月第22 卷 第1 期

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