李宁1，孔北华2，尹如铁3，吕卫国4，刘继红5，周琦6，高庆蕾7，谢幸4，吴令英1* ，马丁7*

(1.国家癌症中心国家肿瘤临床医学研究中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院，北京100021；2.山东大学齐鲁医院，济南250012； 3.四川大学华西第二医院，成都610041；4.浙江大学医学院附属妇产科医院，杭州310006； 5.中山大学附属肿瘤医院，广州510060；6.重庆大学附属肿瘤医院，重庆400030； 7.华中科技大学同济医学院附属同济医院，武汉430000)

【关键词】PARP 抑制剂； 卵巢癌； 一线维持治疗

卵巢癌是常见妇科恶性肿瘤之一，发病率居妇科肿瘤第三位，病死率居妇科肿瘤首位。据统计，美国卵巢癌每年新发病例约22240 例，死亡病例约14070 例。中国每年新发病例约52100 例，且逐年增加，死亡病例约22500 例。根据美国癌症中心数据，近20 年，卵巢癌的5 年总生存期无明显改善。卵巢癌的维持治疗是指在初治或复发卵巢上皮性癌完成一定周期数的化疗±手术，肿瘤得到最大程度缓解后(如完全缓解或部分缓解) ，继续采用有效的药物进行延续治疗，在无显著毒副作用的情况下，继续治疗一定时间或直至出现疾病进展，旨在推迟并降低复发风险，延长生存。由于维持治疗时间较长，用药不仅要考虑疗效，也要注重患者的耐受性。本共识主要针对晚期上皮性卵巢癌的一线维持治疗(包含化疗) 方案进行专家推荐。

1 晚期上皮性卵巢癌的一线化疗

参考国内外指南，目前晚期(III～IV期) 上皮性卵巢癌的标准化疗方案为铂类药物联合化疗，具体如下: (1) 紫杉醇175mg/m2，静脉滴注3h，卡铂AUC 5～6，静脉滴注1h，第1 天，每3 周重复，共6 周期； (2) 紫杉醇剂量密集方案，紫杉醇80mg/m2 静脉滴注1h，第1、8、15 天，卡铂AUC 5～6，静脉滴注1h，第1 天，每3 周重复，共6 周期； (3) 紫杉醇60mg/m2 /周，静滴1h，卡铂AUC 2 /周，静滴30min，共18周(适用于高龄、体弱难以耐受3 周化疗方案的患者) ； (4) 多西他赛60～75mg/m2，静脉滴注1h，卡铂AUC 5～6，静脉滴注1h，第1 天，每3 周重复，共6周期； (5) 卡铂AUC 5 联合多柔比星脂质体30mg/m2静脉滴注，每4 周重复，共6 周期； (6) 紫杉醇175mg/m2，静脉滴注3h，卡铂AUC 5～6，静脉滴注1h，贝伐珠单抗7.5mg/kg，静脉滴注30～90min，第1天，每3 周重复，共6周期，之后贝伐珠单抗单药继续维持治疗12周期； (7) 紫杉醇175 mg/m2，静脉滴注3h，卡铂AUC 6，静脉滴注1h，第1天。每3 周重复，共6周期，从第2 周期第1 天给予贝伐珠单抗15mg/kg，静脉滴注30～90min，每3周期重复，共22周期。对于满意减瘤的II～III 期患者，还可选择静脉/腹腔联合化疗方案: 紫杉醇135mg/m2，静脉滴注3h 或24h，第1天，顺铂75～100mg /m2 腹腔注射，第2天，紫杉醇60mg/m2 腹腔注射，第8天，每3周重复，共6周期。静脉/腹腔方案的白细胞减少、感染、乏力、肾脏毒性、腹痛和神经毒性发生率较高，且程度更严重，还伴有导管相关并发症的风险，有相当一部分患者无法完成6 周期静脉/腹腔联合化疗。因此，应注意选择适合的患者接受静脉/腹腔化疗。顺铂腹腔化疗前后给予水化可减轻肾脏毒性。若接受静脉/腹腔化疗患者无法耐受，可改为静脉化疗。

2 晚期卵巢上皮癌的一线维持治疗

2.1 延长化疗周期几项随机研究显示，将顺铂治疗持续周期数延长到10～ 12 周期作为维持治疗并未提高生存获益，相反增加了不良反应的发生率，尤其是呕吐和神经病变，并对总体生活质量有不良影响。两项将紫杉醇化疗作为维持治疗的临床研究在紫杉醇安全性分析时，均出现因毒性导致紫杉醇剂量减量或提前进行中期分析的情况。另一项系统性综述纳入8项随机对照临床研究、1644 例卵巢癌患者进行分析，结果未显示延长化疗周期的临床获益。综合考虑增加化疗周期作为维持治疗的毒副作用大且生存获益尚不明确，不推荐化疗作为维持治疗。

2.2 贝伐珠单抗贝伐珠单抗是一种针对血管内皮生长因子A 的单克隆抗体，已在多个国家获批在卵巢癌中的应用。GOG-218 和ICON-7 两项III 期研究探讨了在一线治疗中贝伐珠单抗维持治疗的疗效和安全性。这两项试验中，紫杉醇和卡铂化疗联合贝伐珠单抗+贝伐珠单抗维持治疗比单纯化疗的无进展生存期(progression-free survival，PFS) 更长(GOG-218: 14.1 vs 10.3个月，P＜0.001； ICON-7: 19.9vs 17.5个月，P＜0.001) 。ICON-7 研究的总生存期(overall survival，OS) 亚组分析提示，对于高危患者(Ⅲ～Ⅳ期残存肿瘤＞1cm) OS 获益(中位OS 为34.5 vs 39.3 月，P = 0.004) ，而对于无高危因素的患者，中位OS 无获益。基于以上两项研究结果，贝伐珠单抗在欧美国家获批用于一线治疗上皮性卵巢癌。

2018V2 版美国综合癌症网络(NCCN) 指南中，对于一线化疗不含贝伐珠单抗的患者，无论其疗效如何均未推荐继续应用贝伐珠单抗； 对于一线化疗方案含贝伐珠单抗的患者，如化疗后完全缓解(complete response，CR) 或部分缓解(partial response，PR) ，可继续应用贝伐珠单抗维持治疗。2019 V1 版NCCN 指南新增，如一线化疗含贝伐珠单抗，化疗后疾病稳定(stable disease，SD) 的患者可继续使用贝伐珠单抗维持治疗。

2.3 聚二腺苷核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase，PARP) 抑制剂人体内DNA 损伤修复过程主要有两种: (1) PARP 参与的DNA 单链断裂后的损伤修复； (2) BRCA1 /2 参与的同源重组修复。这两种修复机制保障遗传物质复制、细胞分裂等过程的顺利进行。这两种机制中的一种修复过程障碍时，另一种机制可代偿。但如细胞的两种DNA 损伤修复能力都受到抑制，则可能促进细胞的凋亡。基于上述理论，在BRCA1/2 基因突变的肿瘤细胞中已存在同源重组修复障碍，应用PARP 抑制剂后抑制单链断裂的损伤修复，则促进肿瘤细胞凋亡，这被称为合成致死，是PARP 抑制剂的作用机理。目前在欧美国家上市的PARP 抑制剂主要有奥拉帕利、尼拉帕利和rucaparib。

近年来，PARP 抑制剂的出现使卵巢癌的维持治疗出现极大的进展。在包括我国在内的多个国家中，PARP 抑制剂都获批用于铂敏感复发卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的维持治疗。

在晚期卵巢癌的一线维持治疗领域，一项奥拉帕利用于一线维持治疗晚期BRCA 突变卵巢上皮癌的Ⅲ期临床研究(SOLO-1) 结果在2018 年末的欧洲肿瘤年会上进行了口头报道，其全文同步刊登于新英格兰杂志。该研究纳入391 例新诊断的高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌(或以上组织学类型相结合) ，分期III～IV期，携带BRCA1/2 突变，初始含铂化疗后疗效评估为CR/PR 的患者。化疗后按2:1 随机入组，分别接受奥拉帕利片剂(300mg，2次/天) 或安慰剂维持治疗。中位随访41 个月后，相比安慰剂，奥拉帕利组疾病进展或死亡风险显著下降达70%，两组患者的3 年无进展生存率分别为60%和27%，差异有统计学意义(HR = 0.30，P＜0.001) 。奥拉帕利组仅39.2%的患者发生PFS 事件，表明大部分患者中位随访41个月后，并未出现进展或死亡事件，安慰剂组的中位PFS 为13.8个月。安全性数据与既往研究一致。

2019年6月份在美国芝加哥召开的美国临床肿瘤学年会(ASCO) 上报道了SOLO-1 研究中国患者队列的结果。64 例中国患者经中位30 个月的随访，对照组的中位PFS 为9.3个月，奥拉帕利组研究者评估的PFS 仍未成熟，但差异显著(HR = 0.46，P = 0.0032) ，独立盲法评审中心(BICR) 评估的结果与研究者评估结果一致(HR = 0.39，P = 0.0168) ，安全性数据与全球数据一致。

基于SOLO1 研究结果，2019 年NCCN 指南推荐II～IV 期患者完成一线化疗且获得完全或部分缓解后、有BRCA 突变者(胚系突变为1级推荐，体系突变为2A 级推荐) 可采用奥拉帕利维持治疗； 欧洲对于奥拉帕利一线维持治疗的适应证为FIGOIII～IV 期存在BRCA1/2 突变的卵巢癌，且化疗(无论是否联合贝伐珠单抗) 达到完全或部分缓解，可使用奥拉帕利维持治疗。

目前，还有几项临床研究评估PARP 抑制剂作为所有晚期卵巢上皮癌(不考虑BRCA 突变状态)一线维持治疗的作用和安全性，如PRIMA 研究(NTC02655016) 、针对中国人群的PRIME 研究(NCT03709316) 、PAOLA-1 研究(NTC02477644) 、DUO-O 研究(NTC03737643)、ENGOTOV-43 研究(NTC03740165) ，均正在进行中。

3 卵巢上皮癌的BRCA 基因检测

基于上文提到的PARP 抑制剂作用机制及其与BRCA 基因为代表的同源重组修复通路相关基因的密切关系，驱动卵巢癌的治疗向精准治疗迈进一大步。

BRCA 是重要的抑癌基因，包括BRCA1 和BRCA2。其突变存在两种发生机制: (1) 胚系突变(germline mutation) ，是指来源于精子或卵母细胞的生殖细胞的突变，导致机体所有细胞都带有突变，为常染色体显性遗传，可遗传给后代，常通过血液白细胞或唾液样本的口腔黏膜脱落细胞进行检测； (2)体细胞突变(somatic mutation) ，是指发生于肿瘤细胞中的BRCA 基因突变，为非遗传性突变，需要通过肿瘤组织样本进行检测。

针对检验样本的选择，若仅行血液样本检测，可通过血液白细胞检测到胚系突变，目前技术水平条件下可能遗漏体细胞突变； 在肿瘤样本中检测到的BRCA 突变，可能起源于胚系或体细胞突变，如需评估其遗传风险，还需进一步通过血液或唾液样本检测确认该突变是否来源于胚系。

目前国内研究数据提示，中国卵巢癌患者的胚系BRCA1/2 突变率约为16.7%～28.5%，且与国际上研究结果基本一致。国内尚无大样本体细胞BRCA1/2 突变数据，国外数据提示体细胞突变约占所有BRCA1 /基因突变的1/3。

2018年中国病理科专家共识: 建议对于可获取肿瘤组织的癌症患者，可行肿瘤组织样本检测，一般使用手术或穿刺获得的肿瘤样本；对于肿瘤组织不可获取的癌症患者和癌症高风险人群，可行胚系BRCA 基因检测，一般使用血液、唾液、口腔拭子等样本，目前以血液为主。

4 结论与共识

(1) 卵巢上皮癌的初始化疗标准为含铂联合化疗，具体方案的选择需综合考虑患者的个体化特征；

(2) 卵巢上皮癌一旦确诊，应行BRCA1/2 突变检测，以利于治疗选择和判断预后，并可评估家族遗传风险；

(3) 对有BRCA1/2 突变的晚期卵巢上皮癌患者，一线含铂化疗完全或部分缓解后应给予PARP抑制剂(如奥拉帕利) 进行维持治疗，以延长无进展生存期，改善预后。以上共识亦适合于输卵管癌和原发性腹膜癌。

参考文献：略

文章来源：现代妇产科进展2019年10月第28 卷第10期